亚硝酸钠滴定法对氨基苯甲酸酯类药物的含量测定分析

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【摘 要】目的：采用亚硝酸钠滴定法对氨基苯甲酸酯类药物的含量进行测定，分析其药物反应及其含量。方法：根据测定指示其终点的方法，主要有电位法、永停滴定法，外指示剂法等。结果：芳伯氨基在酸性液中与亚硝酸钠定量反应，生成重氮盐，反应终点用永停法或外指示剂法显示。结论：亚硝酸钠滴定法对氨基苯甲酸酯类药物的含量进行测定方法中目前多采用永停滴定法显示终点。

【关键词】氨基苯甲酸酯类药物；亚硝酸钠滴定法；甲酸酯类药物；亚硝酸钠定量反应；永停滴定法；外指示剂法；电位法

有芳伯氨基的药物如对氨基苯甲酸脂类、磺胺类；水解以后有芳伯氨基对乙酰氨基酚；分子中有硝基可还原得芳伯氨基者比如无味氯霉素等药物，均可用亚硝酸钠法测定含量。

1 基本原理

芳伯氨基在酸性液中与亚硝酸钠定量反应，生成重氮盐，反应终点用永停法或外指示剂法显示。这种方法适用范围比较广泛，为一些国家的药典中所采用。

2 测定的主要条件

重氮化反应的速度受多种因素的影响，亚硝酸钠滴定液及反应生成的重氮盐也不够稳定，因此测定中应当注意以下主要条件。

2.1 反应速度与药物化学结构的关系

在盐酸存在的条件下，重氮化进行反应，第一步的反应速度慢，后两步反应速度则比较快，所以整个反应速度取决于第一步。如果能使第一步反应速度加快，则整个反应也就相应地加快，而第一步的反应快慢与含芳伯氨基化合物中芳伯氨基的游离程度有密切的关系，如果游离芳伯氨基的碱性较弱，则在一定强度酸性溶液中成盐的比例较小，即游离芳伯氨基较多，重氮化反应速度就快；反之，芳伯氨基碱性较强，则在一定程度上酸性液中成盐比例较大，游离芳伯氨基较少，则重氮化反应速度就慢。因此，在苯胺芳环上，尤其是在对位，存在有取代基如磺酸基、硝基、羟基、甲基和卤素等，由于共轭效应与诱导效应，使芳伯氨基N上电子云密谋降低，则芳伯氨基碱性减弱，重氮化反应就较快；反之，如果在苯胺环对位上，存在的取代基为烷氧基、羟基和甲基等，使芳伯氨基N上电子云密度增大，则碱性增强，重氮化反应速度变慢。所以，一般在测定时，特别是具有能增强芳伯氨基碱性的取代基的药物，于供试溶液中需加入适量溴化钾大约2～3克，使加速重氮化反应。溴化钾与盐酸作用产生溴化氢，由于试验中的硝酸离子浓度过大，因此能够加速重氮化反应的进行。

2.2 反应速度与酸及酸度的关系

因胺类的盐酸盐较其硫酸盐的溶解度大，反应速度也较快，所以多采用盐酸。盐酸的用量按反应为1mol的芳胺与2mol的盐酸作用，但实际测定的盐酸用量要大得多，尤其是某些在酸中难溶解的药物，往往要多加一些酸。在强酸性介质中，可以加速反应的进行，重氮化合物在酸性溶液中比较稳定，防止生成偶氮氨基化合物，影响测定结果。酸度加大，反应向左进行，因此可以避免偶氮氨基化合物的生成。但酸度过大，可以阻碍氨基的游离，反而影响重氮化反应速度。在太浓的盐酸中也可使亚硝酸分解。所以一般加酸的量为芳胺类药物与酸的mol比约为1：2.5～6。

2.3 反应速度与温度的关系

温度高，反应速度快；但温度高时，可使亚硝酸逸失，并且可以使重氮盐分解。一般温度每升高10度，重氮化反应速度加快2.5倍，但重氮盐分解速度也相应地加速2倍，所以测定时一定都要在低温下进行。由于低温时反应慢，经过试验，可以在室温10～30度时进行，为了避免亚硝酸的挥发和分解，滴定时将滴定管尖端插入液面下三分之二处，一次将大部分亚硝酸滴定液在搅拌下迅速加入，使其尽快反应，然后将滴管尖端提出液面，用少量水淋洗尖端，再缓缓滴定至终点。这样一来可以缩短滴定时间，也不影响结果。

2.4 反应速度与滴定速度的关系

重氮化反应分为分子反应，速度较慢，所以滴定不宜过快，以防反应不完全而造成亚硝酸的损失。但如上述将滴定管尖端插入液面以下，较快放出滴定液，可在室温滴定又能防止亚硝酸的损失，而在管尖提出液面后，滴定宜慢，尤其是在近终点时，因尚未作用的芳伯氨基浓度极稀，须在最后一滴加入搅拌1～5分钟以后再确定是否达到真正的终点。

3 指示终点的方法

根据目前测定的方法主要有电位法、永停滴定法，外指示剂法等，现在多采用永停滴定法进行指示终点。

3.1 永停滴定法

主要原理为将两根铂电极插入固定液中，在两个电极间外加电压约为50毫伏，在电解池线路中串联一灵敏的检流计。用亚硝酸钠溶液定时，终点前，线路上无电流通过，电流计指针指零。当溶液中有微量亚硝酸存在时，电极即起氧化还原反应，线路中有电流通过，此时电流计指针突然偏转，并不再回复，即为滴定终点。

3.2 电位法

利用甘汞―铂电极系统，当重氮化反应完成时，溶液中有多余的亚硝酸，使电位产生突跃。如果用直读式电位计，则可使电位指针突然偏转而指示终点。美国药典多采用此法。

3.3 外指示剂法

常用碘化钾―淀粉糊剂或者试纸，滴定终点时，稍过量的亚硝酸钠在酸性液中氧化碘化钾，析出的碘遇到淀粉即显蓝色。使用时，将糊剂置白磁板上铺为薄层，当以细玻棒蘸取少许滴定液划过，立即显蓝色即为滴定终点。用本法指示终点适用于多种药物及其制剂的亚硝酸钠滴定法。但由于滴定溶液的酸碱性，未达到终点时，碘化钾在酸性液中遇光被空气缓缓氧化也能够游离出碘，与淀粉显蓝色而混淆终点；亚硝酸钠液在过量1～2滴时方可灵敏地指示终点；以及由于多次外试也可能损失供品而增加滴定误差，所以初次采用者较难以掌握。一般可以予先计算滴定液的消耗量，在接近理论终点前，缓缓滴定和取样液试终点，可以减少供试样品的损失。应用外指示剂的灵敏度和反应液的体积有关，如果测定与标化的体积不一致，往往会引入一定偏差，为了避免这些偏差，可使测定时溶液的体积与标化亚硝酸钠滴定液时体积一致或测定与标化均进行空白校正。

总而言之，通过上述方法对于氨基苯甲酸酯类药物进行含量的测定效果显著，使用方便，有效易行，除此之外，还有高效液相色谱法和非水溶液滴定法等进行药物的测量。