他汀类药物改善血管内皮细胞功能的研究进展
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摘要：近年来研究发现，内皮细胞功能失调是心脑血管疾病和糖尿病血管病变发病共同的始动环节之一。内皮细胞参与体内多种重要的平衡调节及细胞功能调控，同时对血液凝固、白细胞活性及血小板聚集在脏器的缺血、炎症、免疫等反应过程中具有重要作用。通过改善血管内皮细胞功能，对于为改善这些疾病的预后有着极为重要的意义。
关键词：血管内皮细胞；一氧化氮；血管性血友病因子；心血管疾病许多临床的前瞻性研究和回顾性研究都已说明了内皮功能的评价对动脉粥样硬化者的早期诊断是有帮助的，也包括那些已经确认为冠心病的患者[1]。由于血管内皮细胞(vascular endothelial cell, VEC)直接与循环血液接触，所以很容易受到血液中活性物质的影响，已有研究表明，VEC的损失及功能紊乱与多种疾病密切相关，包括冠心病、高血压、脑卒中、糖尿病等[2]。
1血管内皮细胞功能[3]
VEC的功能极其重要和复杂，主要包括：①维持血管内膜的光滑，防止血小板及白细胞粘附，防止有害物质侵入血管壁。②具有半透膜的作用，维持血液、组织液中物质的交换。③血管内皮是一种重要的内分泌、旁分泌组织，可释放多种血管活性物质，具有调节血管平滑肌舒缩、抗血栓、促进血管平滑肌的生长及抗炎等重要生理作用，如一氧化氮（NO）、前列环素（PGI2）、内皮素（ET）等，调节血管张力，维持正常血压。④合成致栓及抗栓物质，维持其动态平衡，如肝素，组织型纤溶酶原激活物（t-PA）及血管性假血友病因子（vWF）等。⑤合成胶原基底膜及血管平滑肌保护层。⑥合成血管生长因子及血管紧张素转化酶（ACE）。⑦影响血管壁对脂蛋白等物质的代谢。
2反映血管内皮细胞功能的标志物质
2.1一氧化氮 在一氧化氮合酶（NOS）的催化下，L-精氨酸的胍基氮原子末端的5个电子被氧化形成L-胍氨酸的同时生成一氧化氮（NO）。NO不仅在基础状态下分泌，许多药物如乙酰胆碱、缓激肽等都可刺激血管内皮细胞释放 NO[4]。NO性质活泼，是神经、心血管系统细胞间信息传递的重要调节因子，作为第二信使和神经递质而起着不同的功能，同时还是宿主免疫反应中的一种细胞毒性因子。
2.2前列环素 EC是PGI2 主要合成场所，是迄今所知最强的血小板聚集抑制因子。PGI2在内皮上与其相应受体结合后，也激活腺苷酸环化酶，使血管舒张，与NO具有协同扩张血管、防止血小板聚集和抗血栓形成的作用[5]。
2.3内皮素 1988年Yanagisawa等[6]从猪主动脉EC中分离提纯出21个氨基酸组成的多肽，称ET。ET作为一种内源性血管活性肽，强力收缩血管，内皮受损后释放明显增加。ET还能刺激单核细胞产生细胞因子、血管平滑肌细胞移行和增生，参与了冠状动脉粥样硬化的发生与发展。动脉粥样硬化患者血中ET浓度明显增高，且与受累血管数量呈正相关。原发性高血压人群中血浆ET水平的升高也与高血压严重程度呈正相关[7]。
2.4组织型纤溶酶原激活物 t-PA也由EC产生．T-PA转化纤溶酶原生成纤溶酶，加速纤溶蛋白溶解，防止血栓形成。
2.5组织型纤溶酶原激活物抑制物 EC产生的组织型纤溶酶原激活物抑制物（PAI-1），主要作用是对抗t-PA，因此能够抑制纤维蛋白溶解，促进血栓形成和止血。t-PA和PAI-I是一对作用相反的抗凝和促凝物质。
2.6血管性假血友病因子 vWF是VEC和巨核细胞分泌的、在正常凝血过程中发挥重要功能的一种多聚体糖蛋白，贮存在VEC的Weibel palade小体中，其多聚化程度的精确调控对维持正常的生理作用十分重要。当VEC活化或损伤时，将vWF释放进人血中，目前vWF被认为是反映VEC功能的最好指 标[8]。
3他汀类药物的血管保护机制
他汀类药物是一种3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG CoA)还原酶抑制剂，通过抑制胆固醇合成过程中的限速酶～HMG-CoA还原酶而降低胆固醇和低密度脂蛋白。研究发现他汀类药物具有独立于降脂以外的修复血管损伤的作用，包括抗炎、抗氧化、修复内皮、促新生血管生成、稳定斑块等[9]。
3.1保护血管内皮细胞 研究表明他汀类药物可以通过增加内皮源性一氧化氮合酶(eNOS)的表达和激活，使内皮细胞释放NO，改善血管内皮功能。主要途径为：①通过抑制Rho／ROCK信号通路增加eNOS mRNA的稳定性而增加eNOS的表达[10-11]；②通过抑制微囊蛋白-1调节eNOS的活化；③通过激活PI3K/Akt通路，增加循环内皮祖细胞的募集、增殖、迁移，促进新生血管的形成。
3.2抗炎作用 炎症反应是动脉粥样硬化形成的主要机制，C反应蛋白（CRP）与氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)和巨噬细胞共同存在于动脉粥样斑块中，促进粥样硬化形成，并直接诱导动脉粥样硬化的发展。CRP相关的MMP活化可能提供了炎症和斑块易损性关联的证据[12]。他汀类药物可明显降低CRP水平[13]，他汀类药物还可使血清NO显著升高， 抑制CRP、vWF、ET等炎症因子的释 放[14]。在动脉粥样硬化发病机制中，内皮细胞损伤及内皮细胞所产生的NO、vwF、ET等对疾病的发生、发展起着重要的作用 ,抑制这些炎症因子的释放可有晓延缓动脉粥样硬化的进展。
4结论
综上所述，一氧化氮（NO）、前列环素（PGI2）、内皮素（ET）、组织型纤溶酶原激活物（t-PA）、组织型纤溶酶原激活物抑制物PAI-1）、血管性假血友病因子（vWF）等作为反映血管内皮细胞功能的标志物质，对衡量血管内皮细胞功能有着极其重要的临床意义，血管内皮细胞功能的改善可显著改善心脑血管疾病的预后。他汀类药物通过不依赖于其降脂主导特性的抗炎作用来稳定斑块、降低CRP、改善内皮功能及减少血栓形成等，从而减少急性心脏事件，在冠心病患者的一级和二级临床预防方面发挥着重要作用。随着对他汀类药物上述作用机制的基础和临床研究的深入，将为该药物在冠心病动脉粥样硬化领域的预防和治疗开辟更广泛的前景。
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