转bc1―2治疗缺血性脑血管的研究
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【摘要】随着对缺血性脑血管病的深入研究，临床上发现了bc1-2具有抑制缺血性神经元凋亡的作用，这一发现为临床缺血性脑血管病的治疗带来了巨大的推动作用，引起了临床的广泛关注。如果能够在这一研究中取得实质性的进展，那么将会为从基因水平对缺血性脑血管病进行治疗提供很好的依据。本文就对目前临床上，对于转bc1-2治疗缺血性脑血管病的研究进展，进行阐述，以期能够为临床进一步研究提供依据。
【关键词】转bc1-2；缺血性脑血管病；研究进展
doi：10.3969/j.issn.1004-7484（x）.2013.07.760文章编号：1004-7484（2013）-07-4132-02
目前，临床对于缺血性脑血管疾病的发病机制的深入研究，发现了与缺血性脑血管疾病发病相关的基因，这其中对于缺血性脑血管疾病影响较大的主要有两类基因，一种是促进细胞凋亡的基因，另一种是抑制细胞凋亡的基因[1]。这其中，抑制细胞凋亡的基因的研究，对于治疗缺血性脑血管疾病的治疗具有十分重要的意义。研究发现抑制细胞凋亡的基因主要是bc1-2，该基因所具有的抑制细胞凋亡的作用，在临床上得到了较大的关注，引起业界内的专家学者的关注与研究[2]。本文以下就对转bc1-2治疗缺血性脑血管疾病的研究进展进行阐述，以期能够为临床进一步研究提供依据。
1bc1-2基因抑制缺血性神经元凋亡的作用的研究
最早分离出bc1-2基因的是Tsujimoto等人，在1948年，其从滤泡性淋巴癌和白血病细胞中分离出来的一种原癌基因。bc1-2基因是一种跨膜蛋白，其由239个氨基酸残基组成，其相对分子质量为（25-26）*103（25-26kD）[3]。这一发现被进行了深入的研究，在后来Castren等人的研究中发现了，当bc1-2过度表达的时候，会对某一类型神经元的凋亡产生抑制作用。这一发现得到了临床的关注与重视，在其后对其进行的研究中进一步确定了bc1-2在细胞凋亡中的抑制作用。
bc1-2是整个程序性细胞凋亡中的一种较为重要的基因，它可以抑制多种因素导致的细胞凋亡。在临床研究中发现，bc1-2在缺血性脑血管疾病中抑制神经细胞凋亡的主要机制是，在其过度表达的状态下，可以有效地抑制由于缺血缺氧引发的自由基的生成以及谷氨酸的升高，还可以抑制由于细胞内钙超载和缺乏神经因子等因素造成的细胞凋亡[4]。Shimazaki等[5]人在对短暂性缺血后沙上鼠海马的bc1-2表达过程的研究中，也得出了bc1-2的表达与迟发性神经元死亡的抑制有密切的关系。在其后的Chen，Hara等人[6-7]的研究中均表明了bc1-2的表达对于细胞凋亡中具有抑制作用。
2转bc1-2基因的治疗方法研究
2.1显微注射法制成转基因鼠采取显微注射的方式制成转基因鼠主要是，现在实验室构建出bc1-2基因，然后采取显微注射的方式将bc1-2基因导入到大鼠受精卵的雄原核中，完成受精卵的注射后，将该受精卵移植到假孕鼠的输卵管中，使受精卵进行发育成熟。在小鼠分娩之后，实验室从下一代小鼠中鉴别分离出带有bc1-2基因并且进行表达的小鼠，这些转基因小鼠能够给将其体内的bc1-2基因遗传给后代小鼠。通过显微注射法得到的转基因鼠，将bc1-2基因遗传给后代小鼠的几率比较高，基因的表达率也比较高。但是在Martinou等人[8]的研究中发现，采取显微注射法获取转基因鼠的方式，会出现由于转基因而导致的细胞毒副反应以及插入行突变等现象，使其不能够很好的在临床上进行推广应用。
2.2利用载体导入脑内利用载体并且通过特殊的转移途径导入脑内的方式中，主要用到的载体为HSV。HSV被作为载体的主要原因是其具有能够转染有丝分裂后的细胞，具有很好的嗜神经性。通过以NSV作为载体的方式可以使DNA很好的整合导入到宿主细胞的基因组内，研究表明，插入的外源基因的片段越大，对于治疗神经系统疾病的作用就越大。在其后Linnik等[9]人以HSV作为载体，以脑内定向注射为主要转移途径的研究中，试图使bc1-2基因在原位神经元和胶质细胞内进行良好的表达，结果表明，bc1-2基因可以通过以上方式进入到原位神经元和胶质细胞内，并且进行表达。但是这一方式操作较为复杂，创伤性很大、而其转染率并不高，受到了一定的局限，并不能够在临床上进行推广应用。
3转bc1-2基因的治疗方法面临的问题和发展展望
3.1转bc1-2基因的治疗方法面临的问题虽然临床上的研究都表明了，bc1-2基因的表达能够保护神经元发生缺血性凋亡，但是如上所述，目前临床上研究的治疗方式由于存在各种局限性而无法再临床上进行推广应用。因此，目前来说，对于转bc1-2治疗缺血性脑血管病的临床可行方式进行探讨是最需解决的当务之急。而使转bc1-2治疗缺血性脑血管病在临床可行，主要需解决的问题就是寻找一种具有高效特异性靶向的载体，以及寻找一种简单、安全、可行的基因转移途径。这一关键性问题，不仅仅是bc1-2基因治疗缺血性脑血管病面临的问题，也是其他基因治疗缺血性脑血管疾病所需解决的问题。业界内的许多专家、学者为此进行了不懈的努力和研究。在吕筱华等人的研究中，发现HSV-1载体能够通过嗅神经将外源性基因导入到中枢神经系统中，通过嗅神经将基因导入中枢神经的过程具有操作简单、无创伤的优势，但是该结论仍需临床进一步进行深入研究，倘若确实实现通过嗅神经将bc1-2基因导入到患者的中枢神经系统内，那么就会是转bc1-2治疗缺血性脑血管疾病的一大飞跃，并将会推动bc1-2基因治疗在临床上得到良好的应用[10]。
3.2转bc1-2基因的治疗方法的展望虽然目前，转bc1-2基因治疗还尚未能在临床上进行良好的应用，但是，这一机制的发现，为临床实现转bc1-2基因治疗缺血性脑血管疾病提供了新的契机。虽然目前对于该机制的研究尚不完善，还存在许多需要进一步攻克的技术难关，例如，由于大脑对于缺血的耐受力不够，导致治疗时间有限，目前缺乏安全有效的载体和导入途径等。但是，相信随着科学技术的不断发展，随着对临床基因疗法的不断研究与改进，转bc1-2基因疗法并将会成为临床治疗缺血性脑血管疾病的一种有效手段。
综上所述，目前临床上能够明确的确定bc1-2基因的表达会产生神经元凋亡抑制作用，虽然目前并没有研究出临床可行的转bc1-2基因疗法，但是相信随着医疗技术水平的不断发展，业内人士的不断深入研究，转bc1-2基因疗法必将会成为临床治疗缺血性脑血管疾病的有效方式而得到广泛应用，这无疑是缺血性脑血管疾病患者的福音。
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