呼出气一氧化氮测定在哮喘诊治中的研究进展

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【摘要】临床用于支气管哮喘诊断与治疗监测主要是根据临床症状、肺功能检测、支气管激发试验等，它们不能直接反应气道炎症；诱导痰分析虽能直接反应气道炎症，但较难在临床得到广泛应用。目前很多研究发现呼出气一氧化氮与气道炎症、气道高反应性具有显著相关性，临床研究发现呼出气一氧化氮对于支气管哮喘诊断与治疗具有重要意义；而且呼出气一氧化氮检测简便、快捷、安全。

【关键词】呼出气一氧化氮;哮喘;气道炎症

【中图分类号】R571.3【文献标识码】A【文章编号】1004-5511（2012）06-0324-02

【Abstract】Clinical diagnosis and treatment for bronchial asthma monitoring is primarily based on clinical symptoms, pulmonary function tests, bronchial provocation test. They can not directly response to airway inflammation; analysis of induced sputum can direct response to airway inflammation, but is difficult to used extensively in clinic. At present, many studies have found that exhaled nitric oxide and airway inflammation, airway hyperresponsiveness have significant correlation, And exhaled nitric oxide assay is simple, quick, safe.

【Key words】Exhaled nitric oxide；Asthma；Airway inflammation

1 呼出气一氧化氮的来源

呼出气一氧化氮是由多种细胞分泌产生，它可以由上皮细胞、气道神经、炎症细胞（巨噬细胞、淋巴细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞）、平滑肌细胞，以及血管内皮细胞产生，但主要是巨噬细胞和上皮细胞。

NO是在一氧化氮合成酶（NOS）催化L 精氨酸氧化而生成。NOS曾经以其来源分为3种亚型：神经元来源的NOS称为神经型一氧化氮合酶（nNOS），内皮细胞来源的NOS称为内皮型一氧化氮合酶（eNOS）,以及巨噬细胞来源的NOS称为诱导型一氧化氮合酶（iNOS）。nNOS主要位于神经系统，eNOS则位于内皮细胞，此两种为结构型同工酶，常被细胞内轻微的钙离子浓度升高而激活。iNOS活性较高，不受钙离子浓度的影响，可在呼吸道上皮细胞内特异表达，在哮喘患者其表达显著增高。三种构型在呼吸道中均有出现。正常情况下，结构型NOS发挥作用产生低水平的NO，肺炎症状态时诱导型发挥作用产生高水平的NO，而且干扰素-γ、肿瘤坏死因予-α、白介素-1可以上调诱导型NOS的表达，激素则下调其表达。气道中高iNOS的表达和呼出气NO的增加是支气管上皮细胞对各种细胞因子特异性反应的结果，肾上腺皮质激素可明显抑制炎性状态下iNOS的表达［1］。

2 呼出气一氧化氮的测定—流速依赖性

NO来源于支气管及肺泡两处，在呼气过程中，空气从支气管壁及肺泡腔向支气管腔流动，呼出气NO浓度升高。正常状态下NO和血红蛋白有较高的亲和力，肺泡来源的NO水平较低且维持在一个稳定状态。当呼气流速较低时，NO有足够的时间从支气管壁向支气管腔内顺浓度梯度弥散，这时测定的呼出气一氧化氮主要来源于支气管；当呼气流速较高时，NO经支气管壁弥散时间缩短，测得的较低水平的呼出气一氧化氮主要来源于肺泡［2］。因而，呼出气一氧化氮浓度具有流速依赖性。由于不同研究者采用的呼气流速不同所得到的结果也不同，从而使得呼出气一氧化氮的测定在哮喘诊断及监测方面的研究受到一定限制。目前ATS/ERS制定了呼出气一氧化氮测定指南，对呼出气一氧化氮测定的流速做了限制，规定的流速为50ml/s。

此外，对同一个体而言，监测不同呼气流速下呼出气一氧化氮的浓度，可以了解中心或外周气道炎症情况，有助于对疾病类型及严重程度的判断。这方面的研究引起了人们广泛的兴趣，目前被人们广泛接受的是“两腔室模型”：将所有肺泡假定当作一个腔室，而支气管为另一个腔室，后者形成了一个单管与肺泡腔连接。测定不同呼气流速下的呼出气一氧化氮，与呼气流速间建立线性回归方程，其截距为支气管源性NO，斜率为肺泡源性NO（Alveolar NO）。目前研究发现哮喘的气道炎症不仅存在于中心气道还存在于外周气道，外周气道炎症可能是重症难治性哮喘的病理生理基础。两腔室模型的建立，可以很好的反映哮喘不同部位的炎症，为研究外周气道病变在哮喘发病机制中的作用提供了帮助。已经有研究提示，Alveolar NO同气道反应性相关；中、重度哮喘患者Alveolar NO明显升高，口服激素依赖者高于非激素依赖者，且与肺功能中反映小气道功能的指标相关。Slates等的研究发现在吸入激素治疗的基础上加用口服激素治疗者肺泡NO比仅吸入激素治疗者明显降低，深吸气的支气管舒张作用明显改善［3］。

3 呼出气一氧化氮与气道炎症指标及气道反应性的关系

气道炎症是哮喘的病理生理基础，评估气道炎症并结合功能检查，对判断病情及指导治疗以及判断预后具有重要意义。然而目前哮喘诊断和监测中没有体现气道炎症的客观证据，诱导痰中的嗜酸粒细胞计数、支气管黏膜活检及支气管肺泡灌洗液中炎症细胞分析是认识和了解气道炎症的直接方法，但是其操作复杂、且有创，患者不易接受和反复检查，难以常规开展。

目前大量研究显示：哮喘患者呼出气一氧化氮与诱导痰、支气管肺泡灌洗液及支气管内膜活检等中的嗜酸粒细胞计数呈正相关。Warke等以进行手术的哮喘患儿为研究对象，发现肺泡灌洗液的嗜酸粒细胞数与呼出气一氧化氮呈正相关；当呼出气一氧化氮≥16.9ppb时，气道嗜酸粒细胞炎症的特异度和敏感度分别为81%和80%。在仅使用β2受体激动剂治疗的急性发作期和缓解期哮喘患者，呼出气一氧化氮与活化嗜酸粒细胞呈正相关［4］。最近研究还发现特应性（atopy）哮喘患者呼出气一氧化氮与嗜酸粒细胞间的相关性更为显著。关于用呼出气一氧化氮与血嗜酸粒细胞关系的研究发现，特应性哮喘患者的呼出气一氧化氮及血嗜酸粒细胞计数明显高于非特应性哮喘患者，而且只有特应性哮喘患者呼出气一氧化氮和血嗜酸粒细胞计数才存在相关关系。

关于呼出气一氧化氮与气道高反应（airwayhyperresponsivens，AHR）间是否存在相关关系的报道仍有争议。大多研究结果证实呼出气一氧化氮与AHR呈正相关关系，部分研究显示只有特应性哮喘患者呼出气一氧化氮与气道反应性相关。此外激素治疗与否也可能是影响呼出气一氧化氮与AHR相关关系的原因。Nogami等研究哮喘及慢性咳嗽患者呼出气一氧化氮和AHR的关系（Astograph法），发现从未用过激素治疗的哮喘患者和慢性咳嗽患者呼出气一氧化氮同反映气道反应性的指标反应阈值（Dmin）呈明显的负相关关系，而既往应用过激素治疗的哮喘患者未发现如上的相关关系。哮喘患者经激素抗炎治疗后，哮喘症状得到控制但气道炎症始终存在，呼出气一氧化氮可以监测无症状哮喘患者的气道炎症。Dekluijver等把无症状哮喘患者随机分为布地奈德400μg/d吸入组及安慰剂对照组，两组每天均接受小剂量致敏原，观察12d后发现两组间的FEV1、日间症状评分及最大呼气流速无差异，但激素治疗组的呼出气一氧化氮及诱导痰的ECP明显低于对照组。

4 呼出气一氧化氮与哮喘诊断及鉴别诊断

目前支气管哮喘的诊断多依赖患者的症状、体征及肺功能检查（包括气道反应性测定）等。众多研究显示支气管哮喘患者呼出气一氧化氮增高明显，其它呼吸系统疾病呼出气一氧化氮无明显增高。呼出气一氧化氮测定对哮喘诊断意义的研究提示：呼出气一氧化氮监测在哮喘诊断中有着较高的特异度和敏感度。

Smith等研究了47例怀疑为哮喘的患者，通过峰流速日内变异率、气道反应性测定、FEV1/FVC%诱导痰嗜酸粒细胞计数及呼出气一氧化氮等一系列检查，确诊哮喘17例。比较以上检查在哮喘诊断的特异度和敏感度，结果显示：呼出气一氧化氮、诱导痰嗜酸粒细胞计数诊断哮喘的敏感度分别为88%和86%，远远高于其它方法（0%-47%）；而且呼出气一氧化氮（临界值为33ppb）联合肺功能诊断哮喘的敏感度和特异度为94%、93%。Berkman等以临床诊断作为金标准，比较呼出气一氧化氮测定与运动、乙酰甲胆碱激发试验等在哮喘诊断的价值，随访24个月后受试者工作特征曲线（receive operating characteristic curve ，ROC曲线）下面积：呼出气一氧化氮为0.896，运动激发试验为0.781，乙酰甲胆碱激发试验为0.924，三组之间无统计学差异，呼出气一氧化氮大于7ppb诊断哮喘的敏感度和特异度分别为82.5%、88.9%。学龄前儿童因不能很好接受肺功能检查，呼出气一氧化氮检测在学龄儿童哮喘诊断的应用价值更大。Malmber等取呼出气一氧化氮≥9.7ppb诊断哮喘的敏感度和特异度分别为86%、92%。

此外，呼出气一氧化氮在鉴别哮喘和COPD也可能有非常重要的意义。Fabbri等的一个很重要的研究选取有相似气流受限的哮喘和COPD患者为研究对象，由于存在气流受限，很多肺功能指标两组间显示无差异，然而呼出气一氧化氮、诱导痰嗜酸粒细胞计数在两组间有显著差异［5］。呼出气一氧化氮鉴别哮喘和COPD的意义尚待进一步研究。

5 呼出气一氧化氮在哮喘规范化治疗的应用

常用反映哮喘严重程度、指导治疗的指标有：哮喘症状评分、吸入β2受体激动剂次数及肺功能等。这些指标不能客观地评价气道炎症，而且同支气管肺组织活检嗜酸粒细胞炎症及呼出气一氧化氮无相关性。呼出气一氧化氮作为炎症标志物，测量简单、快速，可以评价抗炎治疗后气道炎症的变化，因而可用于指导哮喘治疗。但目前尚没有长期实验结果来证实。

5.1 呼出气一氧化氮同激素治疗的剂量反应关系 哮喘急性加重时呼出气一氧化氮升高，吸入激素治疗后呼出气一氧化氮即下降。在监测气道炎症方面，呼出气一氧化氮较血清嗜酸细胞阳离子蛋白（ECP）或可溶性白介素2受体（SIL-2R）更为敏感。Kharitonov等的一项双盲随机对照实验，以肺功能正常的、轻度、特应性哮喘患者为研究对象，随机分为布地奈德100、400μg/d治疗组及安慰剂组。三组间基础呼出气一氧化氮间无统计学差异，吸入激素治疗开始后呼出气一氧化氮和吸入激素的量间持续存在剂量反应关系，在开始的3-5d，400μg/d治疗组呼出气一氧化氮下降的速度明显高于100μg/d治疗组及安慰剂组。