抗血栓药物治疗
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文章编号：1009-5519（2008）10-1507-03 中图分类号：R5 文献标识码：A
血栓性疾病（血栓形成或栓塞）涉及全身各系统器官，主要是心、脑和外周血管疾病，具有高发和高致残、致死性特点，造成临床严重后果。血栓性疾病的发生与血管损伤、局部血流改变以及血流成分的变化有关，而抗血栓治疗（包括抗血小板、抗凝和溶栓治疗）在心、脑和外周血管疾病治疗中的地位越来越重要。
1 血栓栓塞性疾病
1.1 动脉粥样硬化（AS）与血栓形成：AS是一种慢性炎症性疾病，在其漫长的病程中，常会由于斑块破裂或糜烂引发局部血栓形成，从而导致动脉的部分或完全阻塞。AS与血栓形成的主要病理机制是血管内皮细胞功能障碍、血小板与凝血纤溶系统异常，其中血小板异常活化并启动血栓形成过程是关键的一环。
1.2 VTE=DVT+PTE：静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓形成（DVT）和肺血栓栓塞症（PTE），后者又称肺栓塞（PE）。DVT和PTE是同一疾病在不同发病部位、不同阶段的不同临床表现。VTE的危险因素包括遗传因素和获得性因素，前者系基因突变、基因多态性、基因表达的差异致抗凝蛋白缺乏和凝血因子活性异常增强，是原发性VTE的原因；后者有外科手术与创伤、恶性肿瘤、妊娠及口服避孕药、长期卧床、骨折、既往VTE病史等。
2 抗血栓治疗药物
抗血栓治疗应根据血栓形成的部位、原发病性质以及患者具体情况制定对策，按抗血栓治疗方法，药物的选择有所侧重，强调个体化原则。为此按治疗的目的和治疗靶点，可将抗血栓药物作如下分类（见表1）。
3 抗栓治疗适应证
3.1 抗血小板治疗：血小板在血栓形成特别是动脉和微血管血栓形成中起关键作用,因而有效抑制血小板功能是防治动脉和微血管血栓的主要方法之一。临床研究证明，抗血小板治疗能明显降低冠脉、脑动脉及周围动脉血栓的发生率，可使心、脑血管和外周动脉疾病患者血管事件的发生率减少22%。阿司匹林和氯吡格雷适用于血栓形成的一级和二级预防，临床疗效肯定。
阿司匹林抑制血小板环氧化酶，阻止血栓素A2（TXA2）形成，是抗血小板治疗的基础药物。中华医学会心血管疾病学分会与美国心脏协会-美国卒中协会都提出以下病例需长期服用阿司匹林：（1）缺血性心脏病。特别是稳定性心绞痛、既往心肌梗死（MI）史、急性冠脉综合征（ACS）、冠脉介入治疗（PCI）、冠脉搭桥术（CABG）。（2）缺血性脑血管病。急性缺血性卒中[包括一过性脑缺血发作（TIA）]、既往缺血性卒中和TIA史。（3）外周血管疾病、心房颤动（AF）、瓣膜置换术后。阿司匹林在心血管疾病一级预防中的作用备受争议，1988~2005年进行的7项有关阿司匹林用于一级预防的研究，结果均显示阿司匹林可以使健康男性和女性、高血压和糖尿病患者心脑血管事件率下降，未见严重出血，且发现阿司匹林防治效果随心血管危险增高而增加。但主要在低危人群中，阿司匹林因有出血不良反应，可抵消其益处，未能显示出明显的心血管保护作用。鉴于阿司匹林对心脑血管疾病的一级预防也有一定效果，但因可增加出血性卒中的危险性，故仅适用于有危险因素的人群。国内外对阿司匹林的剂量已经有了统一的标准，100（75~150）mg/d,可获得最大益处与最小毒性；肠溶剂型比普通剂型与缓释型对胃肠刺激性小。
ADP受体抑制剂经肝代谢成活性形式后，选择性抑制血小板表面ADP受体，从而干扰ADP介导的血小板活化。氯吡格雷在预防MI、卒中和周围动脉疾病患者血栓形成事件上有明显优势。对不稳定性心绞痛（UA）/非ST段抬高MI （NSTEMI） 患者缺血性事件危险度降低20%，能使PCI后患者MI、卒中和死亡发生率降低27%。氯吡格雷抗血小板治疗并不增加患者出血性卒中的风险，缺血性卒中的风险有降低趋势。基于以上临床研究结果，所有ST段抬高MI （STEMI）患者，无论随后接受溶栓治疗还是PCI，都应首先接受氯吡格雷300 mg+阿司匹林初始治疗。氯吡格雷治疗过程中，目前还存在一些有争议的问题。首先是负荷量问题，目前临床研究中使用的负荷量为300 mg，但从临床药代动力学及体外试验的结果来看，600 mg的负荷剂量起效更快，在最初的48h内对血小板的抑制更充分，是否有必要使用更大的负荷剂量目前还不清楚。另一个问题是长期用药的问题，目前在ACS中应用的临床研究最长随访期为1年，更长期使用氯吡格雷抗血小板治疗的价值还不清楚。
GPIIb/IIIа受体拮抗剂通过选择性与血小板表面GPIIb/IIIа受体结合，阻止血小板之间、血小板与纤维蛋白原结合，从而阻止血小板聚集，是一类作用较强的抗血小板药物。不同分子量的GPIIb/IIIа 受体拮抗剂效果并不一至：分子量低的替罗非班及埃替非巴肽效果较为明显，而分子量较高的阿昔单抗、拉米非班则显示出中性结果。GPIIb/IIIа受体拮抗剂对ACS有确切疗效，尤其可以减少PCI后急性闭塞和再狭窄的危险性。GPIIb/IIIа受体拮抗剂均为静脉注射型。
3.2 抗凝治疗：抗凝治疗也是抗血栓主要方法之一。所选择的药物为通过抗凝血酶间接抑制IIа和Xа因子的肝素、维生素K，拮抗剂华法林和直接凝血酶抑制剂等。华法林是通过抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性氧化型（环氧化物型）维生素K无法还原为有活性的还原型维生素K，干扰维生素K依赖性II、VII、IX、X凝血因子的羧基化，从而直接抑制凝血酶的合成。华法林主要用于VTE、AF、脑梗死防治，对动脉血栓也初显一定效果。服用华法林需要监测国际标准化比率（INR），INR目标范围 2.0~3.0。AF患者接受华法林治疗时，其死亡、严重出血和卒中或体循环栓塞事件危险性与INR控制相关，INR控制良好有助于改善患者的转归。
UFH是一种混杂酸性粘多糖，LMWH以UFH为原料，通过层析、化学修饰或酶降解方法降解而获得。LMWH较UFH有明显优势，LMWH与UFH相比有以下特点：（1）在体内生物利用度高（90%），半衰期长（2~6 h)。（2）抗凝作用强，抗凝反应更好预测。（3）抑制Xа因子作用强，抑制IIа 因子作用弱。（4）出血不良反应少，对血小板功能和数量影响小，不引起血小板减少。（5）药代动力学特性较为稳定，使用时不需监测部分凝血活酶时间（APTT）。故大多数指南均建议使用LMWH取代UFH。肝素适用于ACS、VTE （在VTE 防治用药中，LMWH居主导地位作用）、冠脉血运重建术，在进行溶检治疗时，肝素能降低梗死相关血管的再闭塞率，是溶栓治疗时标准辅助治疗之一。对缺血性卒中患者，不推荐肝素治疗。
VTE是肿瘤患者最为严重的并发症之一，美国临床肿瘤学会（ASCO）2007年10月了最新的VTE预防和治疗指南，有以下一些建议：（1）不推荐没有VTE的患者给予抗凝药物来提高生存率。（2）癌症患者在住院卧床期间，如没有出血或其他禁忌证，应给予抗凝治疗。（3）恶性肿瘤相关的手术应给予抗凝药物预防VTE。抗凝药应在术前或术后尽早给予。术后抗凝药物的使用时间最少为7~10d，对于肥胖、既往有VTE史的腹腔或盆腔手术患者或术后有残留病灶的患者，抗凝药物的使用时间可延长到4周。（4）已发生 VTE 的患者，首先推荐给予LMWH 5~10 d。至于长期抗凝治疗，给予LMWH的时间可长达6月。没有LMWH时，华法林口服，目标 INR2.0~3.0。
3.3 溶栓治疗：对急性血栓性疾病及时给予溶栓治疗能明显降低致残率与致死率。适用于冠脉血栓形成疾病和VTE新鲜血栓的紧急救治，并强调早期使用。STE ACS 的病理基础是斑块破裂或溃疡导致局部血小板激活与血栓形成，从而导致1支或多支冠脉完全闭塞。如果在首次接诊后90min内由有经验的治疗小组进行PCI，应为首选方法；如果无法紧急进行PCI治疗，而又无禁忌证时，则溶栓治疗也是一种有效的再灌注治疗。急性缺血性卒中的溶栓治疗有一定争议，建议此类患者可在卒中初始3h内由静脉使用，tPA高效或高纤维蛋白选择性是溶栓药物的选择标准。
4 抗血栓治疗药物的安全性
抗血栓治疗药物主要不良反应是出血，特别是胃肠道出血，药物剂量过大或联合用药会进一步加重出血。华法林出血危险与抗凝强度密切相关，应用时需监测INR。长期应用肝素会发生骨质疏松；LMWH主要经肾脏清除，肾小球滤过率
抗血小板药物“抵抗” 阿司匹林和氯吡格雷抗血小板过程中，均发生有抵抗现象，但该现象定义尚未明确。一般认为是指用药后不能防止血栓性并发症和（或）在体外血小板功能检测上未见到预期的效果；应指用特异性的实验方法证明药物不能作用于药物学靶点。该现象无确切的诊断标志，发生机制尚未阐明，可能与药代动力学及血小板多途径活化因素有关。2007年更新版欧洲心脏病学会《NSTE ACS 治疗指南》，建议将血小板药物“抵抗”称为抗血小板药物的“反应不良”或“低反应”，主要是抗血小板药物治疗后，在体外测定血小板聚集受抑制程度在人群中的变异，临床中常常与在接受抗血小板药物治疗的患者仍然出现缺血事件复发混淆。阿司匹林抵抗患者预后较差，发生心血管意外的可能性比其他人高3倍，PCI时发生AMI的危险性增高。25%的NSTEMI 患者会发生氯吡格雷抵抗，这部分患者6个月内发生各种心血管并发症的危险性高达41%。无论服用阿司匹林还是氯吡格雷的患者，均不需要常规血小板聚集抑制性检测 （IIа类推荐，C级证据）。
收稿日期：2007-12-24