合成盐酸曲马多新工艺

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[摘要] 目的：杜绝使用有致癌嫌疑的二氧六环，提升产品质量。方法：利用1-间甲氧苯基-2-二甲胺甲基环己醇的顺反异构体在丙酮（水）溶液中的溶解度不同的特点，将顺反异构体分离；改进成盐析晶操作，提高盐酸曲马多的澄清度稳定性。结果：反式异构体的液相含量高。结论：盐酸曲马多的新合成方法切实可行。

[关键词] 顺反异构体；溶解度；分离；析晶

[中图分类号] R914[文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2008）08（c）-037-02

New technology of synthesis tramadol hydrochloride

WANG Wei,LI Rui-jian,GAI Yan-shu,SU Jing-lin,SU Yong-qing,MENG Tong-fu

（CSPC Ouyi Pharmaceutical Limited Company,Shijiazhuang050091,China）

[Abstract] Objective: To avoid the use of dioxane which may cause cancer to improve the quality of the product. Methods:According to the different solubility of the cis-trans-isomer of 1-3-methoxyphenyl-2-[(dimethylamino)methyl] cyclohexanone in acetone(water) to separate the isomers. Improving the process of salification and crystallization to enhance

the stability of clarity of tramadol hydrochloride. Results:The content of trans-isomer is higher analyzed by HPLC. Conclusion:The new synthesis process of tramadol hydrochloride is practicable.

[Key words] M-bromoanisole;Tramadol hydrochloride; Separation; Rystallization

盐酸曲马多化学名（±）-E-2-[（二甲氨基）甲基]-1-（3-甲氧基苯基）环己醇盐酸盐，属非吗啡类镇痛药，起效快，生物利用度高，无耐受性，是国家二类新药。广泛用于外科手术、术后疼痛及关节肌肉疼痛、晚期癌性疼痛的治疗[1]。其合成路线在一些文献中有报道[2-5]。国内生产工艺中，用提纯效果较好的二氧六环提纯曲马多。随着环保、健康意识的增强，国外不断报道二氧六环有致癌嫌疑，基于这点，我们对原工艺进行了改进。

1仪器与试药

1.1仪器

JJ-1精密定时电动搅拌（江苏省金坛市荣华仪器制造有限公司），BJ6402-D型电子继电器（黄骅市亚龙仪器仪表有限公司），高效液相色谱仪LC-10A（日本岛津），自动水分滴定仪DL31（梅特勒托力多）。

1.2试药

间溴苯甲醚（天津维智精细化工有限公司）、镁屑（鹤壁格兰达镁业有限公司）、四氢呋喃（THF）（江苏华宇化工有限公司）、丙酮（中国石化北京燕化石油化工股份有限公司）、环己烷（天津市国迪化工有限公司）以上试药为工业级；二甲胺基甲基环己酮（自制）。

2方法与结果

2.1曲马多异构体的制备[6]

见图1。

向500 ml反应瓶加THF 60 ml、镁屑5.0 g，搅拌升温，回流滴加间溴苯甲醚的THF溶液（40 ml THF+37.5 g间溴苯甲醚）1 h，反应2 h，得间甲氧基苯溴化镁溶液，降温到40℃，滴加25.6 g自制的2-二甲胺甲基环己酮和40 ml THF组成的溶液，反应6 h，40～50℃减压浓缩蒸净THF，得到1-间甲氧苯基-2-二甲胺甲基环己醇。加丙酮∶水＝3∶5的混合溶液搅拌

30 min，降温至1℃，在0～3℃析晶6 h，过滤得曲马多。HPLC（色谱条件：色谱柱柱长0.25 m，直径4.0 mm,5 μm,固定相 C8硅胶色谱柱，检测波长270 mm，流速1 ml/min，柱温室温，进样体积20 μl，流动相乙腈∶三氟醋酸溶液＝295∶705）检测E-曲马多异构体和Z-曲马多异构体的含量[7]，见表1。

2.2盐酸曲马多的制备

见图2。

向250 ml反应瓶中加曲马多粗品和80 ml环己烷，升温溶解，减压浓缩将环己烷和水蒸净，加80 ml丙酮溶液，通干

燥HCl气体调节pH＝1～2，回流30 min，过滤干燥得盐酸曲马多粗品，收率为46.23％。HPLC检测[8]：含E-盐酸曲马多异构体≥99.4％，含Z-盐酸曲马多异构体≤0.3％，见表2。

粗品精制得23 g盐酸曲马多成品，收率为92.0％。HPLC检测：E-盐酸曲马多异构体含量≥99.6％，含Z-盐酸曲马多异构体≤0.18％，见表3。

3讨论

通过1-间甲氧苯基-2-二甲胺甲基环己醇的顺反异构体在丙酮(水)溶液中的溶解度不同，将顺反异构体分离，得到的曲马多反式含量达到98.0％以上，质量达到理想状态；经检测分析知道影响澄清度的成分是曲马多，所以在新工艺中对成盐析晶进行了改进，增加回流溶解过程，确保曲马多完全转成盐酸曲马多，增强了盐酸曲马多澄清度的稳定性。

[参考文献]

[1]吴冠青,孙燕.盐酸曲马多镇痛效果的临床观察[J].中国新药杂志,1992,19(1):39.

[2]Kurt Flick,Bochum-Stieped,Erust Frankus.1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols[P].US:3 652 589,1972-04-28.

[3]张锁庆,张琳,刘卉娟,等.盐酸曲马多的合成[J].河北化工,2005,(5):36,78.

[4]陈玉忠,许桂艳,施金艳,等.盐酸曲马多的合成[J].黑龙江医药科学,2001,(24)5:108.

[5]乔本志,晋春,孙文阳.1-间甲氧苯基-2-二甲胺甲基环己醇合成与结构研究[J].高等学校化学学报,1997,18:902-905.

[6]闻韧.药物合成反应[M].北京:化学工业出版社,1998.202,204.

[7]中华人民共和国国家药典委员会..中华人民共和国药典[S].二部.北京:化学工业出版社,2000.

[8]李力更,李素哲,毕淑华.HPLC法测定盐酸曲马多中顺式异构体[J].中国现代应用医药杂志，2000，17（6）：478-479.

(收稿日期：2008-05-15)

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