重组人脑利钠肽与米力农治疗围产期心肌病心力衰竭的疗效比较
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摘 要 目的：评价重组人脑利钠肽(rhBNP)治疗围产期心肌病(PPCM)心力衰竭的疗效性和安全性。方法：选择51例PPCM患者，随机分为两组，rhBNP组25例，在基础抗心衰治疗上应用rhBNP治疗。米力农组26例，在基础抗心衰治疗上应用米力农治疗，疗程5～7天。结果：rhBNP组总有效率(92%)显著高于米力农组(76.9%)，两组比较差异有显著性(P＜0.05)；两组治疗前后左心室射血分数(LVEF)、左心室短轴缩短率(Fs)、舒张早期最大充盈速度(E)与舒张晚期最大充盈速度(A)的比值(E/A)、每搏输出量(SV)、心排出量(CO)、心脏指数(CI)、24小时尿量、呼吸困难均得到明显的改善(P＜0.05)。但rhBNP更明显地改善心功能、不增加心率、不降低平均动脉压(MAP)。结论：rhBNP可以更明显地改善PPCM患者心功能且具有更高的临床有效率，而无明显的不良反应。
doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2012.02.033
Abstract Objective:To evaluate the effects and safety of rhBNP in the treating of acute peripartum cardiomyopatfy(PPCM) heart failure.Methods:After treated by routine measure,51 serious PPCM patients were randomized into two groups，with 25 to rhBNP group after treated by routine measure therapy 24hours and 26 to milrinone group for the advanced therapy between 5 to 7 days.Results:The total sfficient rate in rhBNP group(92%) was more higher than that in milrinone group(76.9%)(P＜0.05).The index of heart function such as LVEF,FS,E/A,SV,CO,CI,24hours urine quantity,dyspnea could improve in both groups after the therapy,but the effect of rhBNP group was more higher than that in milrinone group(P＜0.05),with no increasing heart rate and undropping MAP.Conclusion:rhBNP can be more efficient in treating PPCM than milrinon and has no more side effects,It is suggested to use in clinic.
Key Words Recombinant human brain natriuretic peptide;Milrinon;Peripartum cardiomyopathy;Heart failure
围产期心肌病(PPCM)是妊娠最后3个月或产后5个月内发生的收缩性心力衰竭的心肌病，确切病因未明，可能与炎症、感染、自身免疫学说有关。以收缩性心力衰竭为主要临床表现，可发生肺栓塞、深静脉血栓形成等严重并发症为特征，病死率高，治疗应注重早期监测，初次治疗、初次发生心力衰竭经早期治疗1/3～1/2患者可以完全恢复。30%的患者进展为致死性的心力衰竭。日本学者Sudon等[1]于1988年首先发现脑钠肽(BNP)。rhBNP是利用重组DNA技术人工合成的一种多肽[2]，在利尿排钠的同时具有扩血管作用，降低心脏前后负荷，增加心输出量，从而改善心功能，多项临床研究证实它能较传统静脉治疗药物短期内迅速改善PPCM患者的血流动力学并减轻呼吸困难等症状，成为现代心力衰竭治疗的一种新药[3～4]。2007年3月～2009年10月应用rhBNP治疗PPCM患者25例，并与米力农(milrinone)治疗PPCM患者26例作对照，以评价其疗效性和安全性。现报告如下。
资料与方法
一般资料：2007年3月～2009年10月收治PPCM患者51例，均符合Demakis和Rahimtoola诊断标准，除外扩张性心肌病、心肌炎、瓣膜性心脏病及先天性心脏病。以心力衰竭住院。年龄23～38岁，平均28.6岁。初产妇21例，经产妇30例。心功能(NYHA分级)Ⅲ级14例，Ⅳ级25例。其中17例心衰症状发生在预产期前6～35天，平均15天；34例心力衰竭症状发生在产后3～95天，平均34天。51例均有明显的胸闷、心悸、气急及发绀、不能平卧等症状；体征心间区Ⅱ～Ⅲ级收缩期杂音，双下肢浮肿，肝脏肿大，肺部干湿音，颈静脉怒张，舒张期奔马律，咳泡沫样痰及粉红色泡沫样痰，妊高症。24小时尿量＜600ml者28例，＜400ml者11例。将患者随机分为两组，治疗组(rhBNP组)25例，对照组(米力农组)26例。两组病例血BNP浓度、年龄、初产妇及经产妇比例、预产期前后例数及出现心衰的时间等方面比较，经统计学处理差异无显著性(P＞0.05)，具有可比性。
治疗方法：两组病例常规治疗，包括吸氧、强心、利尿、扩血管、纠正电解质紊乱、控制感染及抗心律失常等。治疗组在抗心衰基础治疗上给予rhBNP(商品名：布罗纳泰，0.5mg/支)治疗，采用1.5～2.0μg/kg负荷剂量静脉推注rhBNP，以后以0.0075μg/（kg・分）连续微量泵注射24小时。必要时7天后再按上述剂量使用1次。对照组在同样抗心衰基础治疗上给予米力农(商品名：鲁南力康，5mg/支)治疗，采用25～75μg/kg负荷量，5～10分缓慢静脉注射，以后0.75μg/（kg・分）微量泵注射治疗，依血压、心率酌情调速，控制血压≥90/60mmHg，疗程5～7天。
观察指标：治疗过程中观察患者的呼吸困难、颈静脉情况、肺部音、24小时尿量、肝脏大小、下肢水肿情况。治疗前后均查平均动脉压、血BNP浓度。每日记录ECG两次，治疗前后化验血尿常规及肝肾功能，治疗前后由同一人在同一超声机上做心脏彩超，测量LVEF、FS、E/A比值、SV、CO、CI。记录治疗后分娩时间。再次根据患者治疗后情况进行NYHA心功能分级。
疗效判断标准：①显效：水肿、乏力、呼吸困难、肺部音明显改善，LVEF提高≥0.20，血BNP浓度降低60%以上；②有效：水肿、乏力、呼吸困难、肺部音减轻，LVEF提高≥0.10，血BNP浓度降低30%以上；③无效：血BNP浓度降低＜30%，治疗后临床症状和体征无变化或加重死亡。
不良反应：治疗中rhBNP组有1例，米力农组有2例出现头痛、头晕、恶心等不适症状，继续治疗症状消失，不影响疗效。
统计学处理：计量资料以 X±S表示，采用t检验；计数资料采用X.2检验，采用SPSS11.5软件进行数据分析。
结 果
两组治疗后临床疗效比较：两组治疗后，全身临床状况改善率rhBNP组为88.0%，米力农组为57.7%。rhBNP在总有效率及全身临床状况改善率、预产期前患者治疗后分娩时间与米力农相比差异有显著性(P＜0.05)，且不增加心率、不降低平均动脉压。结果见表1。
两组治疗后总有效率比较：rhBNP组总有效率为92%，米力农组为76.9%，两组总有疗率效比较，rhBNP组明显优于米力农组，两组比较差异有显著性(P＜0.05)。结果见表2。
两组治疗前后心功能改善情况比较：两组治疗前后心功能状况LVEF、FS、E/A、SV、CO、CI、24小时尿量、呼吸困难(rhBNP可在24小时内缓解62%患者的呼吸困难，米力农仅45%患者可缓解)均有所改善。但rhBNP可以更明显地改善上述指标，两组比较差异有显著性(P＜0.05)。结果见表3。
讨 论
PPCM是指孕期后3个月至产后5个月出现的原因不明、有典型急性心力衰竭体征的致命性心脏病。PPCM诊断标准：①临床于妊娠最后3个月或分娩后5个月内出现心力衰竭(HF)者；②上述HF患者无确切病因者；③妊娠妇女延至分娩前3个月仍未能显示其存在基础心脏病变者；④超声心动图显示射血分数或平均短缩率降低，并符合左心室收缩功能不全者。PPCM患者产前发生心力衰竭，经积极的抗心力衰竭治疗后，应立即手术，术后心功能均能较快恢复；产后心力衰竭均以急性左心力衰竭为主要表现。治疗应注重早期监测，初次治疗、初次发生心力衰竭经早期治疗1/3～1/2患者可以完全恢复。PPCM总的预后较好；长期存活率为50%[6]，30%的患者进展为致死性的心力衰竭。但由于其病死率高达18%～56%。妊娠后的特殊原因，用常规NYHA心功能分级来评价不能真实地反映PPCM患者心力衰竭的程度。因此，血浆BNP的检测可有效评价心力衰竭。PPCM患者心室的容量和压力负荷增高，BNP分泌就会增加[7～8]。PPCM的BNP水平随着心力衰竭的加重而升高，呈良好的正相关；并随着左心室射血分数、心脏指数的下降而升高，呈良好的负相关，表明在不同程度的心力衰竭时[9]，血液BNP浓度与病情密切相关。PPCM患者经正规治疗后，随着心功能的改善，血液BNP比入院时明显下降[10]。
传统疗法中使用的正性肌力药、利尿剂、血管扩张药、β受体阻滞剂和ACEI类不仅都是只有单一的作用，而且各有其内在的局限性[11～12]。rhBNP是利用基因工程技术合成的与人脑钠肽完全相同的重组产物，rhBNP具有扩张动静脉血管、利尿、利钠、拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统和内皮素活性、抑制交感神经兴奋性等多种作用，使PCWP和体循环总阻力下降，即降低了心脏的前、后负荷，从而改善PPCM患者的血液动力学，提高每搏排出量和心脏指数。改善心肌供氧、降低心肌耗氧量可以降低心力衰竭患者的血浆醛固酮水平。对血浆肾素活性无影响、使肾上腺的去甲肾上腺素分泌率明显下降，在降低血压和心室充盈压时，不反射性兴奋交感神经系统、心率保持不变[13]。并且有潜在抗心肌纤维化的作用。符合HF治疗学的现代概念。按方案给药后起效迅速，具有持续而稳定改善血液动力学和临床状况的效应，不良反应少[14～15]。
综上所述，rhBNP组与米力农组均能改善PPCM患者的心力衰竭，但两组相比在总有效率及全身临床状况改善率、预产期前患者治疗后分娩时间、心脏超声的各项指标上rhBNP组优于米力农组，且rhBNP不增加患者心率，无耐药性、头痛等不良反应。因此，rhBNP作为一种治疗急性左心力衰竭和PPCM患者的新型药物，值得在临床上推广。
参考文献
1 Sudon T,Kangawan K,Minemincn,et al.Anew natriuretic peptide in porcine hrnin［J］.Nature,1988,332:78-81.
2 陈华,王晓惠,金伟华,等.新活素［J］.中国新药杂志,2006,15(5):393-394.
3 董玲玲,崔雪阳,孙志军.重组人脑利钠肽治疗心力衰竭的研究进展［J］.实用药物与临床,2009,12(4):281-283.
4 付尧,杨光,白小涓,等.重组人脑利钠肽治疗充血性心力衰竭的疗效评价［J］.中国医科大学学报,2006,35(2):191-192.
5 Hagley MT,Mankad SV.Peripartum cardiomyopathy［J］.J Am Med Womens A ssoc,1991,46(5):160-163.
6 Sawada Y,Suda M,Yokoyama H,et al.Stretch-induced hypertrophic growth of cardiocytes and processing of brain type natriuretic peptide are controlled by proprotein-processing endoprotease furin［J］.J Biol Chem,1997,272:20545-20554.