miR―155在消化道肿瘤中的研究进展
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[摘要] microRNAs（mirNAs）是一种非编码的小分子RNA，调控转录后的基因表达水平。microRNA-155（miR-155）是典型的多功能miRNA，参与了多种生物学过程，包括造血、炎症、免疫和肿瘤等。消化道肿瘤是严重威胁人类生命健康的疾病，近年来研究表明miR-155与消化道肿瘤的发生发展关系密切，在肿瘤的发病机制、诊断、治疗及预后等方面有重要作用。本文就miR-155在消化道肿瘤的研究现状做一综述。
[关键词] microRNA；miR-155；消化道肿瘤
[中图分类号] R730.2 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2014）02-38-05
MicroRNAs（miRNAs）是一组进化保守、单链、非编码的小分子RNA，长度约18～25个核苷酸。miRNAs通常与靶基因mRNA的3’端非翻译区（3’untranslated region，3’UTR）结合，使mRNA的降解或者抑制蛋白质的翻译，从而导致靶基因沉默[1]。它们存在于植物、动物及病毒中，参与了各种各样的细胞代谢过程，包括增值、分化、凋亡和新陈代谢等。microRNA-155（miR-155）基因位于人类第21号染色体的B细胞整合簇（B-cell integration cluster，BIC）基因的第三个外显子上，该基因表达的是非编码的RNA[2]。miR-155参与多种生理、病理过程，包括造血细胞分化、炎症反应、免疫反应、病毒感染、心血管疾病和肿瘤等[3]消化道肿瘤的死亡率高，并且总体呈上升趋势，与其发病机制不明确，治疗效果差有很大关系。近年来研究发现miR-155参与了消化道肿瘤的发生发展，并在肿瘤的分型、诊断、预后及治疗等方面发挥重要作用。现对miR-155与消化道肿瘤关系的研究现状进行综述。
1 MiR-155与食管癌
刘辉等[4]通过对3例食管鳞癌患者的癌组织及癌旁组织进行高通量microRNA微阵列芯片检测866个miRNA表达水平，癌组织比癌旁组织表达上调的有15个，其中miR-155是其中一个。提示miR-155可能与食管鳞癌的发生发展有关。Liu等[5]通过检测60例食管癌患者和60例正常人血浆miR-155、miR-183及miR-20a的表达，发现miR-155、miR-183在食管癌患者血浆中显著下调。经过对吸烟、饮酒因素调整后Logistic回归分析表明，血浆中miR-155、miR-183表达降低显著增加食管癌的风险。miR-155受试者工作曲线（ROC曲线）下面积为0.66，提示miR-155对食管癌有一定的诊断价值。目前有关miR-155在食管癌中的研究不多，仍面临许多问题。血浆中miR-155单独应用对食管癌的诊断效能不高，联合其他miRNA或者其他生物标志物同时检测以提高对早期食管癌的诊断效能是值得进一步研究的方向。miR-155在食管癌中的靶基因及作用机制也有待进一步明确。相信这些问题的解决将有利于进一步理解miR-155在食管癌发生发展中的作用。
2 MiR-155与胃癌
MiR-155在胃癌中表达异常，但其作用为癌基因或者抑癌基因仍不明确。研究表明胃癌组织的miR-155表达较癌旁组织明显上调[6-8]，并且与肿瘤浸润穿透浆膜层及淋巴结转移密切相关，但与预后无明显相关性[7]。这些研究提示miR-155可能起到促进胃癌发生发展的作用，但在细胞及动物实验方面，却发现miR-155有肿瘤抑制作用。Li等[9]研究发现胃癌细胞SGC-7901及MKN-45细胞系中miR-155表达明显低于胃粘膜上皮细胞。体外实验发现上调miR-155的表达可以明显抑制胃癌细胞SGC-7901及MKN-45的粘附、迁移及侵袭能力。并发现miR-155可以和信号转导分子2（Smad2）的3’UTR结合，抑制Smad2蛋白的表达，表明Smad2是miR-155的靶基因。Smad2的高表达已经被证实与胃癌的转移及预后差相关[10]，提示胃癌中miR-155发挥了抑癌基因的作用。Li等[11]设计合成了表达鼠类的miR-155基因序列的质粒，并使转染的胃癌细胞SGC7901表达pCMV-PRL3miRNA，结果转染组癌细胞PRL-3基因的mRNA及蛋白水平表达明显降低。在胃癌SGC7901细胞腹腔种植转移裸鼠模型实验中，发现用pCMV-PRL3miRNA使PRL3基因表达沉默后，明显抑制腹腔肿瘤的生长，延长了生存时间。PRL-3的表达已经被证明与胃癌的脉管侵犯及淋巴结转移相关[12]。所以该实验也提示了miR-155有肿瘤抑制作用，并且有潜在的治疗价值。
3 miR-155与结直肠癌
目前的研究表明miR-155与结直肠癌的临床病理特征及预后相关。miR-155在结直肠癌中表达较癌旁组织显著上调[13-15]，并与淋巴结转移[13，15]、临床分期及远处转移[15]正相关。高表达miR-155组的患者比低表达组的总生存及无病生存期短[13]。进一步的研究表明miR-155在结直肠癌中起到癌基因的作用。Zhang等[15]研究证实高表达的miR-155可以促进结肠癌细胞SW480的迁移和侵袭能力。并且miR-155可以上调紧密连接蛋白-1（claudin-1）的表达，提示miR-155可能通过调控claudin-1的表达促进结肠癌细胞的侵袭和转移。Bakirtzi等[16]研究发现神经降压素可以通过神经降压素受体诱导人类结肠上皮细胞高表达miR-21及miR-155。进一步对结肠癌HCT116细胞及裸鼠结肠癌模型的研究发现miR-21及miR-155可通过Akt及NF-κB途径分别下调人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因（phosphatase and tensin homology deleted on chromosome ten，PTEN）及细胞因子信号传导抑制蛋白-1（suppressor of cytokine signaling-1，SOCS1）的表达，从而促进肿瘤的生长。Pu等[17]证实肾上腺素可以通过激活NF-κB，促进NF-κB依赖的miR-155高表达，导致人类大肠癌细胞HT29的增值并减少顺铂诱导的凋亡。
研究表明miR-155与DNA错配修复功能缺陷及微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）相关。He等[18]通过研究发现大肠癌组织中miR-155及miR-135b的表达与错配修复基因hMLH1（human mut-l homologue 1，hMLH1） mRNA的表达成负相关。大肠癌细胞系COLO205，SW480中雌二醇通过ER-β抑制miR-155及miR-135b的表达，上调hMLH1的表达及活性，阻止结肠癌的发生发展。Svrcek等[19]研究发现在炎症性肠病相关结直肠癌肠壁癌组织及癌旁非肿瘤组织均高表达miR-155。炎症性肠病中miR-155与MSI有一定的相关性，但尚无统计学意义（P=0.057）。
4 miR-155与胰腺癌
多项研究发现miR-155在胰腺导管癌的癌前病变，如胰腺上皮内瘤变（pancreatic intraepithelial neoplasia，PanINs）及胰腺导管内状黏液瘤（intraductal papillary mucinous neoplasms，IPMNs）中高表达[20-22]。提示miR-155表达升高是胰腺癌发生发展的早期事件。
miR-155对胰腺癌诊断、疗效监测和预后判断也有一定价值。Kong等[23]用RT-PCR的方法检测35例胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocacinoma，PDAC）患者、15例慢性胰腺炎（chronic pancreatitis，CP）患者及15例健康人的血浆中7个miRNA的表达水平，发现miR-155及miR-196a可以区分病变胰腺（PDAC/CP）及正常胰腺。提示miR-155可以作为早期PDCA患者一线筛查的血浆标志物。LaConti等[24]采用RT-PCR的方法检测p48-Cre/LSL-KrasG12D转基因胰腺癌模型小鼠中miRNA的表达情况，发现肿瘤组织及血浆中miR-155均是表达上调的miRNA之一。用吉西他滨处理该小鼠后，发现小鼠血浆中的miR-10及miR-155表达水平分别降低了30倍和60倍，提示这两个miRNA可能是胰腺癌疗效观察的标志物。Papaconstantinou等[25]采用RT-PCR的方法检测了88例胰腺癌及98例癌旁组织或器官捐献的正常胰腺组织中的9个miRNA的表达情况，发现胰腺癌患者组织miR-155及miR-21高表达与分期晚（T3、T4）正相关，并且两者都是总生存的独立预测因素。
miR-155在胰腺癌中可以抑制多种抑癌基因的表达，起到了癌基因的作用。Liu等[26]应用RT-PCR技术检测了42例胰腺癌组织及癌旁组织中miR-155的表达及人sel-1样（human sel-1-like，SEL1L）基因 mRNA的表达。发现两者表达水平呈负相关。进一步采用荧光素酶检测和瞬时高表达miRNA的方法在胰腺癌细胞系中证实SEL1L是miR-155的靶基因。抑癌基因SEL1L在胰腺导管腺癌中表达显著减少[27]，该实验为阐明其中的分子机制提供了实验的依据。Liu等[28]通过分别把miR-155模拟物及抑制物转染到胰腺癌细胞中，发现miR-155的表达与MutL同源基因1（MutL homologs，MLH1）蛋白的表达成负相关。MLH1蛋白表达与胰腺癌分化及淋巴结转移密切相关。荧光素酶活性检测提示MLH1是miR-155的靶基因。SOCS1对JAK/STAT3信号通路有负调控作用[29]，并且在乳腺癌中被证明为miR-155的靶基因[30]。Huang等[31]将miR-155的模拟物及抑制物转染到胰腺癌细胞Panc-1和Capan-2中，发现转染了miR-155模拟物的癌细胞miR-155的表达上调，侵袭力和迁移能力增强，同时信号传导与转录激活因子3（STAT-3）蛋白的表达上调，而SOCS1蛋白的表达显著下调。这些结果提示miR-155调控胰腺癌细胞的侵袭和迁移是通过下调SOCS1基因的表达，从而调控STAT-3信号通路实现。
5 miR-155与肝细胞癌
目前的研究表明，肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）组织中miR-155的表达是上调的，并且起到了癌基因的作用。胡蓉环等[32]采用TagMan MGB探针法荧光定量PCR分析42例肝细胞癌及对应的癌旁组织miR-155的表达，发现52%（22/42）癌组织中miR-155的表达明显高于癌旁组织（P
乙型肝炎病毒（HBV）及丙型肝炎病毒（HCV）感染是HCC的重要病因，目前研究提示miR-155在HBV及HCV感染相关性HCC的发生发展中起到重要作用。程娜等[35]应用RT-PCR，western blot等技术证实在HBV或HCV相关肝癌中，miR-155可促进肝癌细胞增殖，抑制肝癌细胞凋亡，其分子机制之一是miR-155可通过CCAAT增强子结合蛋白β（CCAAT enhancer binding proteinβ，C/EBPβ）转录活性抑制促凋亡基因Bax表达和细胞凋亡，并最终促进肿瘤生长。Zhang等[36]研究发现感染HCV的患者肝组织miR-155表达明显上调。肝细胞实验中发现miR-155过表达促进细胞增值，抑制凋亡。HCV感染肝细胞可提高组蛋白乙酰转移酶p300蛋白的表达水平，进而增强NF-κB的转录活性，从而上调miR-155的表达水平。进一步实验证实Wnt信号通路中的结肠腺瘤肉病基因（adenomatous polyposis coli，APC）是miR-155的靶基因。miR-155通过抑制APC基因增强Wnt信号通路的活性，从而促进肝细胞癌的生长。提示miR-155是联系HCV感染与HCC的重要因素。
miR-155与HCC预后也有密切关系。Han等[37]应用应用RT-PCR检测100例肝移植患者术后肝癌样本miR-155的表达；结果发现肝移植术后复发患者miR-155的表达高于未复发者。miR-155的表达越高，患者无瘤生存期及总生存期越短。miR-155可以作为肝癌移植术后独立的预后判断因素。Huang等[38]采用RT-PCR的方法检测了12例肝癌患者术后癌旁组织的270个miRNA的表达情况，然后观察216例肝细胞癌术后患者的预后与miRNA的关系。发现miR-155、miR-15a、miR-432、miR-486-3p、miR-15b、miR-30b与无复发生存期相关。
6 小结与展望
miR-155是目前的研究热点，其在消化道肿瘤中主要起到了癌基因的作用，其少数靶基因也得到实验证实，如APC、SOX6、MLH1、SEL1L、SMAD2等。然而根据生物信息学技术预测miR-155的靶基因可能有数百个[39]，所以还存在许多在消化道肿瘤的发生发展中起到重要作用的靶基因有待进一步的研究明确。miR-155在血浆中的表达也被证明在消化道肿瘤的诊断及预后方面有一定的作用，但联合其他miRNA一起检测的临床意义可能更大。此外，利用miR-155反义寡核苷酸可以在细胞或小鼠体内特异性抑制肿瘤细胞的生长，提示miR-155有望成为治疗消化道肿瘤的新靶点。目前消化道肿瘤的发病机制仍不明确，深入研究miR-155与其他miRNA之间的相互作用机制及其与各种信号转导通路调控关系，将会为诊断治疗消化道肿瘤提供新的策略。
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（收稿日期：2013-10-06）