乳腺粒细胞肉瘤临床病理观察
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摘要：目的探讨乳腺粒细胞肉瘤(granulocytic sarcoma,GS)的临床病理学特征、诊断及鉴别诊断方法。方法对1例乳腺Gs的临床表现、组织形态学及免疫组化特点、治疗及预后进行探讨。结果
乳腺Gs以乳腺肿块为首要表现，形态学上肿瘤浸润性生长，弥漫分布，细胞小，胞质少，核圆形、椭圆形、染色质细腻、核分裂易见。免疫组化肿瘤细胞MPO、CDl5、CD43和溶菌酶(+)。结论乳腺Gs常与急性髓细胞白血病(AML)同时或在其后发生；罕见的情况下，在急性髓细胞白血病开始出现之前形成。仅凭形态学易误诊为淋巴瘤等。免疫组化MPO、溶菌酶、CDl5、CIM3和CD99有助于诊断。
关键词：粒细胞肉瘤；乳腺
中图分类号：R733.1 文献标志码：B 文章编号：1672-4208(2011)20-0076-03
GS是一种少见的髓细胞系恶性肿瘤，是在骨髓以外由未成熟原始和幼稚的髓系细胞构成的实体瘤。全身各个部位均可累及，最常见的部位是颅骨、副鼻窦、胸骨、肋骨、脊椎及骨盆，但作为孤立性病变发生于乳腺者少见。现报道1例以乳腺肿块为首要表现的原发性乳腺GS并复习相关文献，以提高认识。
1 资料与方法
1.1一般资料 患者，女，35岁，因无意中发现右侧无痛性肿块20天于2008年4月22日就诊。血常规检查：外周血三系均在正常范围；其他实验室检查均未见异常。彩超示右侧乳腺内境界欠清的低回声结节。临床拟诊右乳肿块，于全麻下切取右侧乳腺肿物组织进行快速冰冻检查示右侧乳腺恶性肿瘤，待普通病理及免疫组化进一步确诊分类。
1.2方法 标本经4％甲醛固定，常规石蜡切片，4μm厚，HE染色。免疫组化采用EnVisionTM两步法，所用抗体均购自北京中山金桥生物技术有限公司。
2 结果
2.1巨检肿瘤面积3.5 am×2.6cm，切面灰白色鱼肉状，质地均匀细腻，质韧，周界不清。
2.2镜检 乳腺正常结构消失，被弥漫分布的肿瘤细胞取代，并可见瘤细胞侵犯乳腺终末导管小叶单位上皮细胞。肿瘤细胞呈现较一致的未分化状态的原始细胞，圆形或卵圆形，部分不规则形带棱角；胞质少，弱嗜碱性；胞核圆形、卵圆形或分叶状，异型性明显，核膜厚，染色质细腻，部分含有1～2个小核仁，核分裂易见；可见散在胞质弱嗜酸性肿瘤细胞，腋窝淋巴结转移13／29。
2.3免疫组化 肿瘤细胞MPO、CD43、Lysozyme(+)；CD68和CD99弱(+)、CDl5灶性(+)；CDll7、CD3，TdT，CD30、CD34、CD56、CD20、CD45-RO、CD79a、HMB45、S-100、CK、EMA、vimentin、cy-clinDl、P63均(-)；Ki-67(+)s占15％。
2.4病理诊断 (右侧)乳腺GS。病理诊断后建议患者检查血象和骨髓。系统检查未见远处转移，术后刀口愈合良好，2008年5月15日血液涂片及骨髓检查未见异常。2008年5月23日至2008年5月31日在我院血液科应用TA(THP 30mg d1-2、20mgd3，Ara-C200mg d1-7)方案化疗1疗程，2008年7月5日至2008年7月9日行TA方案(THP 30mg d1-3、Ara-C200mg d1-5)化疗1疗程，2008年8月11日至2008年8月15日、2008年10月24日至2008年10月27日行MA方案(M1T 10mg d1-3、Arc-C200rag d1-5)化疗2疗程，化疗后均曾出现一过性骨髓抑制，对症处理后恢复。2008年12月15日再次入院行中剂量Ara-c强化治疗(1.5gq12h d1-4)，2009年3月25日应用Ara-C强化治疗(1.2g q12h d1-4)，2009年7月12日给予中剂量Ara―c强化治疗(0.8g q12h d1-4)，2009年10月31日给予Ara-C强化治疗(0.8g q12h d1-4)1疗程，过程中患者出现高热，经对症治疗后降至正常，化疗后出现骨髓抑制，经抗感染、升白及成分输血治疗后好转。于2010年1月4日发现左颈部淋巴结肿大3天人院。入院查体：左颈部可扪及融合肿大的淋巴结。血常规检查：外周血三系均在正常范围；其他实验室检查均未见异常。彩超示左颈部探及多发低回声结节，较大者18 x9ram，圆形或椭圆形，内部回声欠均匀；CDFI：结节内血流信号较丰富。左颈部肿块活检病理示左锁骨上淋巴结及周围软组织转移性GS“母细胞型”。免疫组化：肿瘤细胞MPO、CD43、CD68、Lysozyme、CD99(+)、CDl5灶性(+)；CD3、TdT、CD30、CD34、CK、CD20、cyclinDl、P63均(-)Ki-67(+)s占30％。骨髓细胞学报告如下：骨髓象增生明显活跃。粒：有核红为9.63：1；特征：粒系异常增生，原粒细胞占34％，中幼粒5％，晚幼16％，杆状核9％，分叶核9％，此类细胞大小不一，圆形或不规则形，核圆形或扭曲折叠，染色质细致，核仁不清晰，浆量适中，灰蓝色，部分可见颗粒，POX染色：阳性。红系受抑，各期细胞比值偏低，成熟红细胞大致正常；全片共见巨核细胞6个，血小板多见，可见成片；血像：白细胞无明显增减，可见原粒细胞2％，形态、成熟红细胞及血小板同骨髓象描述。诊断：AML-M2a。2010年1月10日转入血液科，2010年1月15日给与HA(HHT 4rag d1-7，Ara-C200mg d1-7)方案化疗1疗程，化疗过程顺利。2010年2月5日查骨髓细胞学报告示髓内缓解，骨髓象增生明显活跃。粒：有核红为7.08：l；特征：粒系增生明显活跃，中、晚幼粒细胞比值增高，形态大致正常，中幼粒23％，晚幼2Z％，杆状核28％，分叶核6％。红系增生活跃，中幼红细胞比值减低，形态大致正常，成熟红细胞部分细胞小；全片共见巨核细胞17个，血小板少见；血像：白细胞无明显增减，形态比值大致正常、成熟红细胞及血小板同骨髓象描述。2010年2月9日、2010年3月23日再次给予HA(HHT 4mg d1-7，Am-C200mg d1-7)方案化疗2疗程，化疗过程顺利，现随访中。
3 讨论
GS是一种少见的髓细胞系恶性肿瘤，表现为由髓母细胞或不成熟的髓细胞构成在髓外或骨的肿瘤性包块。这种肿瘤可以作为一个孤立的病变发生，也可伴有急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性特发性骨髓纤维化、嗜酸细胞过多症及真性红细胞增多症。其中以急性髓细胞性白血病(acutemyeiogenousleukemia，AML)最多，多在GS诊断后0.5个月～24个月发展为AML。Neima认为GS的发生可能是髓母细胞发生转化的前兆。
本例患者自GS确诊至发生AML的病程约21个月，在此期间多次进行外周血检查及骨髓活检均未见异常变化，这可能与患者一直坚持化疗有关，系统地化疗可以延长患者的非白血病阶段。
3.1临床特点 GS临床分为3型：(1)白血病的髓外表现；(2)慢性粒细胞白血病急变期或骨髓增生异常综合征(MDS)转化期表现；(3)发生在MDS或急慢性白血病之前。尤其以第3型罕见，本例报道的属于第3型，可称为原发性乳腺Gs，其定义为患者既往无急性白血病、骨髓异常增生综合征或骨髓增殖性疾病病史，骨髓活检无急性髓系白血病、骨髓异常增生综合征或骨髓增殖性疾病证据存在，且在确认后30天内未发展为急性髓系白血病。由于本型Gs临床仅表现为局部孤立性肿块，且经体检、影像学及实验室检查无骨髓及髓外其他部位受累证实其为全身唯一的肿瘤，故亦可称为孤立性Gs或非白血病性GS。
3.2病理学特点 髓细胞肉瘤最常见的类型是GS(亦称绿色瘤)，其组织病理学分类通常显示有3个水平的分化：母细胞型、不成熟型及分化型。母细胞型主要由原粒细胞组成，很少有分化到早幼粒细胞阶段的证据，嗜酸性中幼粒细胞通常没有；中间分化程度的不成熟型主要含有原粒细胞和早幼粒细胞，嗜酸性中幼粒细胞常见；分化型是由早幼粒细胞和成熟后期阶段的细胞组成，嗜酸性中幼粒细胞在此型最丰富。
3.3诊断和鉴别诊断 在临床上由于没有外周血的异常变化，仅依靠石蜡切片从组织学上很难与非霍奇金淋巴瘤或组织细胞淋巴瘤鉴别，易造成误诊。据统计GS的误诊率为47％，绝大多数误诊为恶性淋巴瘤，亦有误诊为嗜酸性肉芽肿、未分化癌、横纹肌肉瘤的报道。免疫组化显示GS的肿瘤细胞至少表达一种以上的粒系相关抗原(MPO、Lyso-zyme、CD68、CDl5、CD43、CDll7)。髓过氧化物酶(MPO)可广泛表达于骨髓细胞分化的各个阶段，是髓系细胞群的特异性标记，在淋巴细胞上则不表达。粒细胞及其肿瘤的阳性率可达77％～97％。Lyso-zyme(溶菌酶)可表达于粒系和单核系细胞，是髓细胞最敏感的标记物，阳性率可达60％～93％。CD43对诊断GS有提示作用，在几乎所有髓系肉瘤均有表达，其敏感性很高，但特异性不高。CD45是位于白细胞表面的白细胞共同抗原(1eukocyte common anti-gen，LCA)绝大多数的白血病细胞和正常干细胞均表达CD45。Valbuena等报道的6例乳腺Gs患者中仅有1例表达CD45tsj。本例最初也考虑为淋巴瘤，因免疫组化B和T细胞标记均阴性而排除。
3.4治疗和预后 GS的正确诊断对于GS的治疗以及延长患者生存时间非常重要。研究认为乳腺Gs即使在临床上只有局部肿块，单纯局部治疗切除是不够的。尚元白血病出现，也应按照急性髓细胞白血病(AML)进行全身化疗或放疗，如果采用与治疗AML相同方案来治疗GS，可延缓患者的非白血病生存期。日本血液学会的一组数据显示局部切除或放疗后进行系统的化疗并不能获得较高的无白血病生存率。研究证明，GS患者在化疗取得缓解后，应用自体／异体干细胞或骨髓移植治疗，可以取得较好的效果。