2型糖尿病患者LP—PLA2与动脉内皮依赖舒张功能变化研究

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【摘要】目的研究 2型糖尿病患者血浆中脂蛋白相关磷脂酶A2（Lipoproteinassociated phospholipase A2， lppla2）含量以及内皮功能的变化。方法选择60例无血管并发症且符合世界卫生组织1999年糖尿病诊断标准的2型糖尿病患者（2型糖尿病组）和30 例年龄、性别匹配的健康个体（对照组）。测定研究对象的血脂、血糖、糖化血红蛋白、LPPLA2。分别测量每位受试者其休息时、反应性充血后和含服硝酸甘油后肱动脉内径。测定基础值（D0）、肱动脉内径（D1）、肱动脉最大内径（D2）。反应性充血后和含服硝酸甘油后肱动脉内径的变化，以第一次测量基础值的百分比表示，（D1D0）/D0×100%、（D2D0）/D0×100%分别代表血流介导的内皮依赖性血管舒张功能和硝酸甘油介导的内皮非依赖性血管舒张功能。结果①与对照组相比，2型糖尿病组总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白、空腹血糖、LPPLA2明显增高，而高密度脂蛋白胆固醇明显降低（t=1.9992.311，P0.05）。基础血管内径、基础血流、硝酸甘油介导的血管舒张功能在2组间差异无统计学意义（P>0.05）。结论2型糖尿病患者血浆LPPLA2升高，内皮依赖性血管舒张功能降低，二者呈负相关性。

【关键词】2型糖尿病；脂蛋白相关磷脂酶A2；动脉内皮依赖舒张功能

1资料与方法

1.1一般资料在2009～2011在本院就诊的糖尿病患者中，选择血压正常、无血管并发症的2型糖尿病患者60 例，男30例，女30例；平均年龄（59±8）岁。纳入标准：符合世界卫生组织糖尿病诊断1999年标准；排除标准：血压异常、有血管并发症。同期从来本院进行健康体检的人群中，选择年龄、性别匹配的正常健康自愿者30例作为对照。所有对象为非吸烟者，无亲缘关系。

1.2方法①血脂、血糖及糖化血红蛋白的测定：2 型糖尿病患者采血前半个月停用降血脂药物。患者组与健康对照组均禁食12 h后次日清晨采静脉血，测定血糖，总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白（酶法） 载脂蛋白A1 （血清透射比浊法）（7170A 型全自动生化分析仪） 脂蛋白（a）（ELISA）法。糖化血红蛋白（HbA1 c）（亲和层析法），LPPLA2（液相色谱串联质谱法）。②血管舒张功能检测 采用高分辨超声仪和7.0线阵探头，探测深度4 cm，同步记录心电图。检查时患者仰卧位，右上肢外展15°掌心向上，用二维超声成像扫描肱动脉以肘上2～5 cm的肱动脉为靶目标，取其纵切面，当动脉前后壁内膜显示最清楚时调节增益直至能满意识别管腔的分界面为止。在心室舒张末期（即同步心电图显示R波时）测量肱动脉前后内膜之间的距离。每次分别测3个心动周期，取其平均值。每位受试者分别测量其休息时、反应性充血后和含服硝酸甘油后肱动脉内径。受试者测试前休息10 min，在测定基础值（D0）后进行反应性充血实验：将血压计袖带置于肘下，充气加压300 mm Hg，四五分钟后迅速将袖带放气减压，放气后90 s内测肱动脉内径（D1），休息15 min，待肱动脉内径恢复至基础状态时，舌下含服0.5 mg硝酸甘油，四五分钟内测肱动脉最大内径（D2）。在整个测试过程中，超声探头始终处于固定位置。每次测量肱动脉内径均取同一部位。反应性充血后和含服硝酸甘油后肱动脉内径的变化，以第1次测量基础值的百分比表示，（D1D0）/D0×100%和（D2D0）/D0×100%分别代表血流介导的内皮依赖性血管舒张功能和硝酸甘油介导的内皮非依赖性血管舒张功能。血流量*min平均速度积分*血管半径的平方×π×心率。

1.3统计学方法数据由作者采用SPSS 17.0软件包进行统计学分析。计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用卡方检验。

2结果

2型糖尿病组血流介导的血管舒张功能为3.52%，明显低于对照组的4.67% （P0.05）（表1）。

表1两组患者肱动脉超声检查结果（x±s）

指标2型糖尿病组

（n=60）对照组

（n=30）基础血管内径（mm）3.77±0.543.73±0.56基础血流（ml/min）79.85±37.2382.11±40.02血流介导的血管舒张功能（%）3.52±0.42*4.67±0.32硝酸甘油介导的血管舒张功能（%）21.45±2.7821.69±1.96注：*t=2.316，P

两组基线资料比较见表2。与对照组比较，2 型糖尿病组LPPLA2、总胆固醇，甘油三酯，LDLC，空腹血糖明显增高，而HDLC明显降低（P0.05）表2。

3讨论

LPPLA2主要由成熟的巨噬细胞、淋巴细胞合成和分泌，并受炎症介质的调节，其分泌入血后即与脂蛋白颗粒相结合，其中2/3与LDLC，1/3与HDLC、极低密度脂蛋白（VLDL）结合。而LDLC在动脉壁中沉积及氧化是动脉粥样硬化过程中的关键步骤。LPPLA2水解氧化低密度脂蛋白产生溶血卵磷脂和氧化型游离脂肪酸，后两者是强烈的促炎症介质，引起单核细胞趋化性改变，内皮功能障碍诱导内皮细胞粘附因子表达，增加血小板源生长因子和表皮生长因子类蛋白表达，导致慢性炎症的形成，加速粥样硬化的进程。而炎症级联反应增加炎性细胞因子的持续作用，导致脂肪和肌肉组织产生胰岛素抵抗。而胰岛素抵抗是2型糖尿病发病机制的基础代谢障碍。

表2两组基线资料比较（x±s）

指标2型糖尿病组

（n=60）对照组

（n=30）年龄（岁）59±860±5性别（男/女）30/3015/15体重指数（kg/m2）25.6±2.725.2±2.2LpPLA2（mg/ml）64.83±10.42*46.92±8.63总胆固醇（mmol/l）5.35±1.15*4.12±0.93甘油三酯（mmol/L）2.03±1.16*1.42±0.94高密度脂蛋白（mmol/L）1.24±0.22*1.21±0.16低密度脂蛋白（mmol/L）2.43±1.13*1.91±0.17载脂蛋白A1（g/L）1.18±0.241.23±0.18载脂蛋白B（g/L）1.13±0.21*0.97±0.20脂蛋白a（mg/L）314±147278±1.51糖化血红蛋白（%）6.4±2.03.2±1.4空腹血糖（mmol/L）7.5±2.4*4.2±1.3注：*t=2.043，1.999，2.311，2.137，2.148，2.158，2.692，P

内皮功能异常是动脉粥样硬化形成的早期重要的病理生理改变。已有研究表明，不论在人还是在动物模型，内皮功能异常与冠状动脉粥样硬化存在密切关联[24]。内皮功能异常可引起血管内皮与血小板、中性粒细胞、巨噬细胞之间的异常反应，从而启动了动脉粥样硬化的形成[4]的慢性炎症反应过程，而LPPLA2可以促进动脉硬化的慢性炎症反应，促进动脉硬化的发展。尸体解剖研究结果表明，肱动脉粥样硬化性损伤的程度与颈动脉和冠状动脉粥样硬化性损伤的程度密切相关[5]；也有研究表明，肱动脉内皮依赖性血管舒张功能的降低与冠状动脉内皮依赖性血管舒张功能的降低密切相关[5]。国外研究表明，2 型糖尿病患者内皮一氧化氮合成和释放减少，从而内皮对乙酰胆碱刺激的血管舒张功能下降[5，6]。空腹血糖受损患者内皮依赖性血管舒张功能既已明显降低[7]。实验研究表明，高胆固醇血症，尤其是氧化型低密度脂蛋白增高者可引起内皮损伤，启动动脉粥样硬化的慢性炎症，LPPLA2促进慢性炎症反应的进一步发展。也有临床研究表明，高胆固醇血症患者对各种药理剂量的刺激剂如已酰胆碱所致的内皮依赖性舒张反应下降。甚至，Sorensen 等[8] 报道，患家族性高胆固醇血症的儿童其内皮依赖性血管舒张功能也是下降的。另有研究表明富含甘油三酯的脂蛋白与内皮功能下降有关。

本研究结果表明，2 型糖尿病患者存在内皮功能的降低。2型糖尿病患者血中LPPLA2水平与血糖水平和低密度脂蛋白水平呈正相关，与高密度脂蛋白水平以及内皮依赖性血管舒张功能呈负相关。2型糖尿病患者血管内皮依赖舒张功能降低与多种因素有关，LPPLA2是否是引起内皮依赖舒张功能降低的始动因子，目前还不清楚，有待进一步研究。

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