舒芬太尼静脉注射引起老年患者呼吸抑制的半数有效剂量
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[摘要] 目的 测定老年患者单独注射舒芬太尼或给予小剂量咪达唑仑时引起呼吸抑制的半数有效剂量（ED50）。方法 选择2014年10月～2015年10月于首都医科大学附属北京潞河医院择期拟行全麻腹部手术老年患者60例，年龄65～80岁。采用随机数字表法，将患者分为两组，每组各30例。S组给予单次静脉注射舒芬太尼，MS组先静脉注射咪达唑仑，5 min后再给予舒芬太尼。舒芬太尼剂量按序贯法确定，起始剂量分别为0.12 μg/kg和0.05 μg/kg，梯度剂量分别为0.01、0.005 μg/kg。MS组每例患者所用咪达唑仑的剂量为0.03 mg/kg。采用双盲法观察并记录患者的呼吸抑制情况，呼吸抑制的标准为SpO2≤92%和/或RR
[关键词] 舒芬太尼；咪达唑仑；呼吸抑制；半数有效剂量
[中图分类号] R614 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）04（a）-0050-04
[Abstract] Objective To observe the median effective dose （ED50） of Sufentanil intravenous injection alone or combined with small dose of Midazolam for elderly patients. Methods 60 cases of elderly patients aged 65-80 underwent selected general anesthesia abdominal operation in Beijing Luhe Hospital， Capital Medical University from October 2014 to October 2015 were divided into two groups according to random number table， each group had 30 cases. Group S was given Sufentanil intravenous injection alone， group MS was given Midazolam intravenous injection firstly， 5 min later given Sufentanil. The dose of Sufentanil was determined by up-and-down sequential trail. The initial dose was set at 0.12 μg/kg and 0.05 μg/kg in group S and group MS respectively， the dosage gradient was 0.01， 0.005 μg/kg. The dose of Midazolam in group MS was 0.03 mg/kg. The respiratory depression situation was observed and recorded by double-blind method. The standard of respiratory depression was defined as SpO2 ≤ 92% and/or RR
[Key words] Sufentanil； Midazolam； Respiratory depression； ED50
阿片受体是介导外源性阿片类物质镇痛及内源性阿片肽生物学效应等作用的受体，主要分布在与情绪相关区域及痛觉传导区，集中分布在大脑导水管周围灰质、内侧丘脑、脊髓罗氏胶质区和杏仁核等[1]。芬太尼族作为常用的阿片受体激动剂，主要激动μ受体。芬太尼族类药物包括芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼等，已广泛应用于临床麻醉手术[2]。舒芬太尼为镇痛作为最强的芬太尼族类药物，虽然相对其他芬太尼族类药物的呼吸抑制时间短，但仍对呼吸系统有一定影响[3]。腹部手术创伤较大，患者疼痛和不适感较强烈，且老年人呼吸储备功能下降，并发症多，为了配合手术的顺利完成，有些患者常需要咪达唑仑和舒芬太尼辅助镇静、镇痛，舒芬太尼和咪达唑仑均有不同程度的呼吸抑制作用，术中有可能导致患者呼吸抑制，诱发呼吸功能不全或呼吸衰竭，给患者带来风险。因此，了解患者腹部手术时单用舒芬太尼或联合使用咪达唑仑引起呼吸抑制的半数有效剂量（ED50），可以在不引起患者呼吸抑制的前提下，最大程度地减轻手术疼痛，缓解患者焦虑，提高临床工作的安全性。本研究选择择期于首都医科大学附属北京潞河医院（以下简称“我院”）全身麻醉下实施腹部手术的老年患者为研究对象，探讨舒芬太尼引起呼吸抑制的ED50，为麻醉决策及麻醉安全提供参考。
1 资料与方法
1.1 一般资料
获得患者及患者家属的知情同意后，选择2014年10月～2015年10月于我院择期行气管插管麻醉下实施腹部手术老年患者60例，年龄65～80岁，ASAⅠ～Ⅱ级。排除标准：肥胖或存在其他解剖异常预测为困难气道者；合并有呼吸系统、循环系统、血液系统疾病者；合并有影响血氧饱和度（SpO2）测定因素的患者；有苯二氮■类药物或阿片类药物过敏史或长期服用者；长期酗酒者；有精神疾病依从性较差的患者。采用随机数字表法将患者分为舒芬太尼组（S组）和咪达唑舒芬太尼组（MS组），每组30例。所有患者入室前均不给予任何术前用药。记录患者身高、体重。本研究经我院医学伦理委员会批准，所有患者均知情同意并签署知情同意书。
1.2 方法
1.2.1 药物 枸橼酸舒芬太尼（1 mL，50 μg）使用生理盐水稀释至1 μg/mL；咪达唑仑（1 mL，5 mg）使用生理盐水稀释至0.5 mg/mL。其他静脉快速诱导药物和全身麻醉维持用药。
1.2.2 技术路线 所有患者常规进行术前准备，入室后自主呼吸室内空气，开放前臂静脉，匀速输注乳酸钠林格液10 mL/（kg・h）。常规监测无创血压（NIBP）、心电图（ECG）、心率（HR）、SpO2，以旁流法测定呼气末二氧化碳分压（PetCO2）波形监测患者呼吸频率（RR）。将监测PetCO2波形的采气探头置于患者鼻孔内约1 cm，观察并计数呼吸过程中CO2波形。备好气管内插管全身麻醉所有药物和用具，随时准备转入静脉快速诱导程序。准备完善后，一名麻醉医生在气管内插管全麻前20 min内给予相应的试验药物，另一名麻醉医生负责观察记录患者的呼吸抑制情况，两名麻醉医生之间互为双盲，互不知晓对方的具体操作情况，不得干预对方试验操作的进行。负责静脉注射试验药物的麻醉医生在进行下一例试验前根据记录表患者是否存在呼吸抑制调整舒芬太尼的使用剂量。
S组单次静脉注射已稀释的舒芬太尼，MS组静脉注射咪达唑仑0.03 mg/kg，5 min后单次静注舒芬太尼，经三通匀速注射药液，两组的注射时间均设定为20 s。注射后观察患者的呼吸20 min，注意患者是否出现呼吸抑制。两组舒芬太尼的注射剂量均按序贯法确定[2]：根据预实验的结果S组和MS组舒芬太尼初始剂量分别为0.12 μg/kg和0.05 μg/kg，梯度剂量分别为0.01、0.005 μg/kg。下一例患者舒芬太尼的注射剂量取决于前一例患者对舒芬太尼的反应，患者是否出现呼吸抑制。如果前一例患者并未出现呼吸抑制则下一例患者舒芬太尼的注射剂量增加一级；如果前一例患者已经出现呼吸抑制则下一例患者舒芬太尼的注射剂量降低一级。计算ED50的第一例患者为发生呼吸抑制的前一例患者，从序贯图上获得≥7个拐点时结束研究[4-5]。呼吸抑制的诊断标准为：血氧饱和度（SpO2）≤92%和/或呼吸频率（RR）
ED50的计算方法为[7]：统计舒芬太尼各剂量下引起抑制有效数（r）和无效数（s），计算各剂量的对数（x）及患者合计数（n），引起呼吸抑制有效数率（p），两相邻剂量对数的差值（d），按半数效量序贯法计算公式计算ED50及其95%可信区间（CI）：ED50的对数值：lgED50 = ∑nx/∑n；ED50的标准误：SlgED50=d[∑p（1-p）/（n-1）]1/2；ED50对数值的95%CI：（lgED50-1.96Slg ED50，lgED50+1.96SlgED50）。各对数值取反对数即得ED50及其95%CI。
1.3 统计学方法
采用SPSS 16.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者一般资料比较
两组患者的性别、年龄、身高、体重等一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），见表1。
2.2 序贯试验情况
在S组中，舒芬太尼的注射剂量为0.132 μg/kg时患者出现呼吸抑制，将其上一例注射剂量为0.12 μg/kg作为计算ED50的第1例患者。MS组中舒芬太尼的注射剂量为0.055 μg/kg时患者出现呼吸抑制，将其上一例注射剂量为0.05 μg/kg作为计算ED50的第1例患者。随着舒芬太尼注射剂量的增加，两组发生呼吸抑制的例数也相应增加。其中S组有15例患者出现呼吸抑制，MS组有14例患者出现呼吸抑制（图1、2）。
S组在舒芬太尼注射剂量为0.12～0.16 μg/kg时，患者出现呼吸抑制。MS组在舒芬太尼注射剂量为0.055～0.07 μg/kg时，患者出现呼吸抑制。根据以上公式计算，S组和MS组舒芬太尼引起呼吸抑制的ED50及其95%CI为别为0.13 μg/kg（0.125～0.139 μg/kg）和0.06 μg/kg（0.057～0.063 μg/kg）。
3 讨论
腹部手术创伤较大，患者疼痛和不适感较强烈，术中可以使用一定剂量的镇痛镇静药，降低患者的应激反应，减缓患者手术过程中的疼痛程度及紧张焦虑情绪，提高患者的手术过程中的舒适度[8-9]。但同时镇痛镇静药物的过度使用也可引起呼吸抑制和低氧血症[10]，成为麻醉管理中的安全隐患。老年人往往呼吸储备功能下降，肺活量减少，残气量和功能残气量增加，最大通气量减少及气体交换受限。另外，老年人呼吸系统的化学感受器和神经感受器敏感性降低，对相应刺激应答迟缓，对缺氧和酸碱平衡调节能力差[11]。
舒芬太尼是目前最强的阿片受体激动药，与芬太尼相比，等效剂量的舒芬太尼引起呼吸抑制的效应弱，临床上使用较为广泛。丛露等[12]报道，舒芬太尼导致呼吸抑制的程度与剂量相关，但Welchew等[13]认为，舒芬太尼在临床镇痛剂量下即可引起呼吸抑制。有研究报道舒芬太尼诱发患者呼吸抑制的药效学与年龄因素有关，老年人对CO2蓄积和缺氧的耐受能力较差，对舒芬太尼诱发的呼吸抑制更为敏感[14]。舒芬太尼通过激动脑干呼吸中枢μ2受体产生剂量依赖性呼吸抑制，延长呼吸周期，降低呼吸频率和潮气量，降低呼吸中枢对二氧化碳的反应性，从而导致动脉血二氧化碳分压升高，低氧血症。大剂量时可使患者呼吸停止，出现患者意识清楚却不能激发呼吸动作的情况。静脉注射后92%的舒芬太尼与血浆蛋白结合[15]，主要经肝脏中肝微粒体酶代谢。研究表明，舒芬太尼单次静脉注射后血浆浓度和效应室浓度的平衡时间约为6 min[16]，故本研究设定观察时间为20 min，充分有效观察舒芬太尼单次静脉注射后对呼吸的影响。
咪达唑仑是水溶性苯二氮类药物，具有镇静、催眠、顺行性遗忘和抗惊厥作用，可以减少手术的不良记忆。因其无镇痛作用，术中疼痛可引起患者躁动挣扎，影响手术操作及患者安全，故常与镇痛药结合使用。咪达唑仑作用于脑干网状结构和大脑边缘系统可产生中枢性呼吸抑制，使上呼吸道阻力增加、肺阻力增加。小剂量咪达唑仑可使患者入睡，作用峰值需要2～4 min[17]，静注负荷量为0.025～0.05 mg/kg。舒芬太尼复合咪达唑仑对呼吸抑制的叠加作用不容忽视。本研究中MS组设定每例患者所用咪达唑仑的剂量为0.03 mg/kg，舒芬太尼的初始剂量为0.05 μg/kg。
本研究结果表明，S组和MS组舒芬太尼引起成年患者呼吸抑制的ED50及其95%CI分别为0.13 μg/kg（0.125～0.139 μg/kg）、0.06 μg/kg（0.057～0.063 μg/kg）。舒芬太尼复合咪达唑仑对呼吸抑制的叠加作用，导致MS组ED50明显低于S组，可见麻醉中应当重视咪达唑仑的呼吸抑制作用。吴希珠等[18]测定在仰卧位无手术刺激条件下单用舒芬太尼或复合咪达唑仑时致中青年女性呼吸抑制的ED50均高于本研究中的ED50值，提示舒芬太尼诱发患者呼吸抑制的药效学与患者年龄相关，老年患者对舒芬太尼诱发的呼吸抑制更为敏感，这与夏智群等[14]的研究结果一致。另外，本研究是在患者呼吸室内空气的条件下进行的，临床麻醉中吸氧状态的患者SpO2监测往往会有滞后现象，即使在SpO2正常的情况下，患者仍可能存在呼吸抑制，仅表现为动脉血二氧化碳分压升高，故应引起特别注意[19]。
本研究采用随机双盲法进行观察，在一定程度上避免了人为偏倚，观察结果具有一定的客观性。但也存在一些不足之处，在本研究中只对SpO2及RR进行监测，未能对潮气量进行监测。另外，序贯法适用于较少病例数半数有效剂量的计算，而应用于95%有效剂量（ED95）的计算往往需更大量病例和更多剂量梯度的Probit回归分析[20]，在本研究基础之上增加样本数量，并针对不同年龄、性别、合并症及手术类型进行分组分析，尚有待于进一步研究。
综上所述，单用舒芬太尼和伍用咪达唑仑0.03 mg/kg引起老年患者呼吸抑制的ED50及其95%CI分别为0.13 μg/kg（0.125～0.139 μg/kg）和0.06 μg/kg（0.057～0.063 μg/kg）。该数据对全麻腹部手术时老年患者舒芬太尼和咪达唑仑的使用提供了较为可靠的参考依据。
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