刍议普瑞巴林合成工艺的改进
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【摘 要】 普瑞巴林为新型的？-氨基丁酸受体拮抗剂，临床上广泛用于癫痫、外伤等引起的中枢神经疼痛和焦虑的治疗。本文在参考众多文献的基础上，以氰基乙酸乙酯和异戊醛为原料，经过改进的Knoevenagel缩合反应，再与丙二酸二乙酯经Michael加成、水解脱羧、用乙酸酐脱水环化、氨解、Hofmann重排，手性拆分等完成了普瑞巴林的制备，最终获得纯度较高的普瑞巴林。
【关键词】 普瑞巴林 氰基乙酸乙酯 异戊醛 合成工艺
普瑞巴林由美国Warner-Lambert公司研制开发，是3-氨甲基-5-甲基己酸的S型异构体，主要用于癫痫病的治疗，此外还能够显著改善纤维肌痛综合症患者的疼痛、睡眠和疲劳。相较于临床上使用的加巴喷丁，普瑞巴林的抗惊厥作用更强且副作用较小，具有非常广阔的市场前景。
目前普瑞巴林的合成工艺较多，按类型主要可以分为以下四类：第一类是使用手性拆分试剂对反应过程中某一化合物进行拆分，最终得到目标产物；第二类是使用不对称催化剂进行不对称反应，最终得到目标产物；第三类是使用手性配体，最终得到目标产物；第四类是以手性化合物为原料直接合成目标产物。
1 合成路线的分析
在参考国内外大量关于普瑞巴林合成路线的基础上，本文设计了如下的合成路线：以异戊醛和氰基乙酸酯作为合成原料，经过Knoevenagel缩合反应，然后与丙二酸二乙酯经Michael加成、水解脱羧生成3-异丁基戊二酸，用乙酸酐脱水环化生成3-异丁基戊二酸酐，3-异丁基戊二酸酐经氨水氨解后生产的3-（氨甲酰甲基）-5-甲基己酸在溴的氢氧化钠的水溶液中发生Hofmann重排，生成的3-氨甲基-5-甲基己酸外消旋体用S-扁桃酸手性拆分就可以得到目标产物。
2 实验部分
（1）实验仪器与设备。Bruker Esquire-LC质谱分析仪，Bruker Avance DMX500核磁共振仪，RT-3型熔点测定仪，FT-IR Spectrum2000型红外光谱仪；所用试剂均为市售分析纯。（2）2-氰基-5-甲基-2-烯-己酸乙酯的合成。将25mL的正己烷加入装有分水器的100mL三口烧瓶中，在磁力搅拌的作用下加入10.7mL的氰乙酸乙酯（0.1mol），然后加入0.14mL的三乙胺（1mol），在半小时内缓慢滴加13.98mL的异戊酸（0.12mol），滴加完毕后开始升温，待温度上升至65℃左右时体系开始沸腾，约半小时后反应停止。对反应液进行减压浓缩处理，得到的2-氰基-5-甲基-2-烯-己酸乙酯17.9g。（3）3-异丁基戊二酸的合成。将18.02g的丙二酸二乙酯（0.11mol）和1.01g的二正丙胺（0.1mmol）依次加入到100mL三口烧瓶中，在常温下滴加2-氰基-5-甲基-2-烯-己酸乙（甲）酯的粗产品，然后在40～50℃的温度下搅拌约1h；将上述反应体系加入到盐酸（100mL，6N）中，加入回流约72h，待冷却至室温后用150ml的甲苯分三次趁热萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后对滤液进行减压浓缩，得到的3-异丁基戊二酸18.0g。（4）3-异丁基戊二酸酐的合成。将上述反应得到的18.0g的3-异丁基戊二酸和30mL的醋酐加入到反应瓶中，在135℃的温度下回流约3h，减压浓缩，冷却后得到深红色油状物。（5）3-（氨甲酰甲基）-5-甲基己酸的合成。将30mL的甲基叔丁基醚和20mL的氨水加入到100mL三口烧瓶中，在-10℃～0℃的反应下，将3-异丁基戊二酸酐的反应液缓慢滴加到甲基叔丁基醚和氨水的混合物中，滴加完毕后搅拌至室温。待混合物分层后，用水洗有机相，水相合并后减压蒸除残留有机溶剂，然后用盐酸调节pH至1～1.5，冷却析晶抽滤后用乙酸乙酯重结晶，干燥后得到13.1g的3-（氨甲酰甲基）-5-甲基己酸。（6）3-氨甲基-5-甲基己酸的合成。将90mL的水，50%氢氧化钠溶液（52.8g，0.66mol）加入到100mL三口烧瓶中，在-15℃的温度下，将Br2（32.5g，0.20mol）缓慢滴加到三口瓶中，搅拌1h后加入24g的3-（氨甲酰甲基）-5-甲基己酸（0.13mol），在-10℃的温度下搅拌2h后再在室温下搅拌1h。油浴缓慢升温至70℃保持2h，冷却后用50mL的甲基叔丁基醚萃取一次，用浓盐酸调节pH至1.0，再用100mL的甲基叔丁基醚萃取三次，然后用50%氢氧化钠溶液调节pH至7.0，室温冷却搅拌3h，过滤后得到的15.7g的3-氨甲基-5-甲基己酸。（7）（S）-3-氨甲基-5-甲基己酸的合成。将35mL的水/异丙醇（3%，v/v）加入到100mL三口烧瓶中，然后加入S-扁桃酸（7.88g， 0.051mol），搅拌至固体全部溶解，再加入5.93g的3-氨甲基-5-甲基己酸（0.037mol）。油浴升温至58℃，待固体溶解后在60℃的温度下搅拌1h，然后降温至室温搅拌4h，过滤的S，S-盐（4.46g），将此S，S-盐加入到18mL盐酸（6N）中，室温搅拌约3h，用50mL的甲基叔丁基醚冲洗水相3次，调节水相pH至7，减压蒸去溶剂，所得的白色固体用50mL甲醇洗涤3次，洗涤液合并后减压蒸馏，得到的固体用异丙醇/水的混合溶剂重结晶，即得目标产物2.6g。
3 合成工艺条件的优化
（1）2-氰基-5-甲基-2-烯-己酸乙酯合成工艺的优化。考虑到混合催化剂使用和回收上的不便，本文选用廉价易得的三乙胺为碱催化剂，以适当的速度滴加异戊醛，极大地缩短了反应时间。（2）3-异丁基戊二酸酐合成工艺的优化。文献中采用的脱水剂为乙酰氯，反应时间较长，而乙酸酐作脱水剂反应温度较高但稳定性较强，同时乙酰氯做缩合剂反应时会对反应设备造成腐蚀，因此本文采用乙酸酐为脱水剂。（3）3-氨甲基-5-甲基己酸合成工艺的优化。对3-氨甲基-5-甲基己酸的合成，文献上多用氧化还原得到，本文经过试验，最终选择在-15℃～-10℃下，加入原料3-氨甲基-5-甲基己酸，然后再低温搅拌1h，最后升温至完全反应。（4）（S）-3-氨甲基-5-甲基己酸合成工艺的优化。此步骤中本文采用的拆分方法为化学拆分，所用手性试剂为S-扁桃酸。
4 结语
本文研究了以异戊酸和氰基乙酸乙酯为原料来制备普瑞巴林的过程，最后得到纯度较高的S-普瑞巴林，总收率为19.7%，经1H和13C核磁、红外和旋光度数据确定最后产品为目标化合物。
参考文献：
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