静脉点滴硝酸酯类药物引起Wernick脑病2例并文献复习
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Wernick脑病是临床少见的神经系统疾病，有其独特的临床表现和治疗方法，早期正确诊治可取得良好的疗效。在冠心病患者中较少出现，现报道2例冠心病患者在治疗过程中因静脉点滴硝酸酯类药物诱发Wernick脑病而出现神经系统症状，希引起临床关注，并对wernick脑病作文献复习。
1 病历摘要
患者1，女性，75岁。主因间断性胸闷、气短3年，双下肢无力2个月入院。患者缘于3年前无明显诱因出现胸闷、气短等症状，向肩颈背部放射，伴出汗及恶心、呕吐，诊断为"冠心病急性下壁、右室心肌梗死"，溶栓治疗后病情好转，后间断服用"比索洛尔、培哚普利、单硝酸异山梨酯"等药物。2个月前出现双下肢无力，当地县医院查"血钾高"，未予特殊重视及诊治。1个月前就诊于某医院，考虑"冠心病心力衰竭"，给予药物治疗好转后出院，后间断服用"地高辛、螺内酯、呋噻米"等药物，仍感胸闷，气短及双下肢无力，为求进一步治疗以"冠心病陈旧性心肌梗死心力衰竭"收入院。既往史：高血压病史40余年，血压最高达200/140mmHg，间断服用"培哚普利"等降压药物，血压波动于120～130/80～90mmHg之间；甲状腺机能亢进病史4年，间断服用"他巴唑"等药物治疗，1个月前神情淡漠，擅自改用"优甲乐"口服，近期未复查甲状腺功能；贫血病史1年，服用"硫酸亚铁、叶酸、维生素B12"等药物治疗。入院查体：T36.5℃P60次/min R18次/min BP150/70mmHg，神清，精神尚可，右下肢及左上肢可见数块青紫色皮肤瘀斑。两肺呼吸音粗，右肺底可闻及局限性少量湿性音，左肺未闻及干、湿性音。心率60次/min，律齐，心音可，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹软，无压痛及反跳痛，肝脾触及不满意，双下肢无水肿。辅助检查：心电图：窦性心律，I度房室传导阻滞，II，III，AVF以及V4-V6导联ST-T改变。胸片：右肺门致密影及右上纵隔增宽，建议胸部CT检查。心脏彩超：左房扩张、升主动脉扩张，主动脉瓣钙化伴中量反流，主动脉瓣瓣上流速增高，二尖瓣钙化伴少量反流，三尖瓣、主动脉瓣少量反流。（LA39mm，IVS10mm，LVPW11mm，RA33mm，RV33mm，ESD29mm，EDD45mm EF65%）。化验检查：血常规：白细胞21.3×109/L，中性0.931，红细胞4.06×1012/L，血红蛋白119g/L，血小板210×109/L。4d后复查：白细胞11.73×109/L，中性0.79，红细胞3.67×1012/L，血红蛋白109g/L，血小板146×109/L。尿常规：潜血弱阳性，白细胞234.8/ul，上皮细胞172.9/ul，透明管型4/ul。甲功六项：FT4：47.36mol/L TSH
诊疗经过：入院后给予抗血小板、扩冠、调脂、稳定斑块、改善心肌供血，纠正酸碱平衡失调和电解质紊乱等治疗。其中给予5%葡萄糖250ml+硝酸异山梨酯注射液20mg+胰岛素3u 1次/d静点。患者于入院第3d凌晨3时出现精神躁狂，言语混乱。当时心率95次/min，拒测血压，未行特殊处理，约2h后精神症状自行缓解，安静休息。次日查离子五项：5.2 mmol/L，Na+139 mmol/L，二氧化碳结合力25.5mmol/L。入院第4d上午10点患者兴奋状态，言语混乱，心电监测示：窦性心动过速，心率135次/min，血气分析回报：PH值7.34、二氧化碳分压43mmHg、氧分压132mmHg。K+4.7mmol/L，排除缺氧及电解质紊乱因素。请心理科会诊；建议心内科情况稳定后可转心理科进一步对症治疗，未予特殊处理；请肾内科会诊：建议对症治疗，监测肾功能，尿酸。神经内科会诊：建议给予利培酮片剂1mg，查头颅CT：老年性脑萎缩样改变。入院第4d晚19：00出现言语混乱，躁狂，精神症状明显，心电监测示窦性心动过速，心率146次/min。立即请心理科急会诊，考虑与躁狂发作有关，强行肌注地西泮注射液10mg，20：45患者较前稍平静，但仍有言语混乱，心电监测：窦性心动过速，心率110次/min，给予"氯丙嗪注射液25mg，异丙嗪注射液25mg"肌肉注射。夜间尚平稳。入院第5d中午12：10再次出现精神症状，言语混乱，烦躁，给予地西泮注射液10mg肌肉注射，改善不明显，20min后再次给予地西泮注射液5mg静脉注射后患者躁狂较前好转，安静入睡。夜间平静入睡，入院第6d上午11：50，患者再次言语混乱，神志不清，时有狂躁，先后给予地西泮注射液10mg，利培酮1mg口服，氟哌啶醇5mg肌注，精神症状无明显缓解，离子五项：钾、钠、氯均正常；尿素32.2mmol/L、肌酐171umol/L，较前有所好转。追问病史，患者家属诉3个月前在县医院静点单硝酸异山梨酯注射液后，1月前静点硝酸甘油后均出现类似精神症状，均于停用上述药物后逐渐缓解。家属代诉患者嗜酒几十年，每日午餐，晚餐饮酒1～2两。考虑患者静脉点滴硝酸酯类药物诱发Wernick脑病，故停用硝酸酯类药物，应用维生素B1，B12肌肉注射，约十几日后精神症状缓解。
患者2，女，84岁，主因间断性头痛、头晕8年，间断胸闷发作10d，加重3d入院。患者于8年前无明显诱因出现头晕，无头痛，无恶心呕吐，无眼睛黑蒙、晕厥等，无言语及肢体不利，测血压增高，血压最高达170/90mmHg，诊断高血压病，现口服"左旋氨氯地平"治疗，血压控制尚可。1年前因视网膜动脉栓塞住院，住院期间间断发作心慌，持续时间不等，曾诊断为"阵发性心房纤颤"。出院后坚持口服单硝酸异山梨酯、通心络等药物治疗，病情尚平稳。入院前1w患者因情绪变化夜间出现胸闷、气短等症状，发作时伴双上肢酸痛以及后背部疼痛，发作持续约20min左右，服用速效救心丸后缓解，无恶心、呕吐、出汗等症状。以"冠心病，急性冠脉综合征"收入院。既往史：50年前曾患空洞型肺结核，已治愈，35年前应用氯霉素后诱发再生障碍性贫血，已治愈。入院查体：T 36.3℃，P 82次/min，R 19次/min，BP 130/80mmHg，神志清楚，反应稍慢，言语尚流利，两肺呼吸音清，双肺底可闻及少量湿罗音。心率79次/min，律齐，心音尚可，可闻及3/6收缩期杂音。腹软，剑突下稍压痛，肝脾未触及，双下肢无水肿。辅助检查：心电图：房颤律，Ⅱ，Ⅲ，avF，V3-6导联ST段压低。
化验检查：血，尿常规在正常范围。肌钙蛋白T0.667，生化全项：白蛋白偏低，余均在正常范围。初步诊断：①冠心病急性非ST段抬高性肌梗死；②高血压病2级（极高危）；③心律失常-阵发性房颤；④视网膜动脉栓塞。
诊疗经过：入院后给予抗血小板、抗凝、扩冠、降压、改善微循环等药物治疗措施。其中给予5%葡萄糖250ml+单硝酸异山梨酯注射液50mg静点1次/d，于入院当天夜间患者出现烦躁，言语混乱等精神症状，给予安定肌注后患者安静入睡，入院第3d夜间患者再次出现精神亢奋症状，追问病史患者长期素食，存在Wernick脑病的易患因素，此次静脉点滴硝酸酯类药物诱发。因此停用单硝酸异山梨酯注射液，并给予维生素B1肌注0.1g，2次/d，其它药物继续使用，3d后患者精神症状消失，1w后改为维生素B1 10mg，3次/d，口服。继后患者未再出现精神症状。
2 讨论
上述两例患者具有以下临床特点：①老年女性；②基础疾病诊断明确-冠心病、高血压病；③既往史：患者1.长期饮酒；患者2.长期素食，存在营养障碍，具有维生素B1缺乏的基础；④住院治疗过程中出现精神症状-静脉点滴硝酸酯类过程中出现，其中患者1多次静点硝酸酯类药物后均出现精神症状；⑤经补充维生素B1治疗后患者精神症状明显好转。根据患者临床表现、发病诱因、治疗效果等，考虑诊断Wernick脑病（Wernick encephalopathy，WE）。
Wernick脑病1881年由Carl Wernicke首先发现，主要是由于缺乏维生素B1引起的营养障碍性神经病，俗称脑型脚气病，发病年龄多为30～70岁，男性多于女性。VitB1是水溶性维生素，是三羧酸循环中丙酮酸脱氢酶在糖代谢中的重要辅助因子，在有氧代谢条件下，丙酮酸脱氢酶催化丙酮酸脱梭基变成乙酞辅酶A，从而进入柠檬酸代谢循环。如果维生素B1不足，丙酮酸无法进入该循环，过多的丙酮酸转化成乳酸，从而导致血乳酸增加，出现一系列高级神经系统相关症状。VitB1的长期摄取不足和过度消耗，极易造成VitB1严重缺乏并发Wernick脑病。该疾病早期发现有特殊有效的治疗方法，经补充维生素治疗后症状迅速好转而。一旦漏诊、误诊，病死率高达50%以上[1]。
Wernick脑病常见病因为酒精中毒性和非酒精中毒性。酒精进入身体10min之后即进入大脑，脑组织中卵磷脂极为丰富，酒精可与卵磷脂结合沉着于组织中2w～1个月。因此，酒精对中枢神经系统可产生持久的毒性作用，长期酗酒可造成体内自由基代谢紊乱及酒精的直接毒性引起神经系统的弥漫性损害。大多数患者均存在大脑萎缩和脑室扩大，大脑重量减轻，神经元变性、缺失，酒精对神经系统的毒性作用与酒和卵磷脂结合沉着于组织中有关。脑组织中卵磷脂最丰富，因此易损伤脑组织。酗酒者常从乙醇代谢中获取50%以上的热卡，一些人出现严重的营养缺乏，尤以蛋白、硫胺素、叶酸和烟酸为著。一些未被识别的wernick脑病，可能以感情变异、顺行性遗忘、意识削弱为主要表现。不能解释原因的木僵和昏迷、低血压、低温均应考虑此病之可能。获得临床诊断时尸检多已有广泛而严重组织改变。
非酒精中毒性多见于严重营养不良、频繁呕吐、饮食不足、外科胃肠术后、恶性肿瘤、长期透析导致维生素B1严重缺乏的患者，另外一个常见原因是医源性的，长期不能胃肠进食，点滴大量葡萄糖而忽视维生素B1供给者容易发生本病。
在上述2例患者，病例1患者长期酗酒，病例2长期素食，存在上述导致维生素B1缺乏的病理基础。另外，特别令人注意的是，两位患者均在静点硝酸酯药物过程中诱发出现精神症状。这是因为硝酸酯类药物为脂溶性药物，需要有机溶剂作为助溶剂或稳定剂，如：酒精、丙二醇等才可以制成针剂溶液，静脉点滴过程中诱发了脑病，查阅文献，有少量相关报道。上述临床表现需引起医生的高度关注，在静脉使用硝酸酯酯类药物过程中，如患者出现精神症状，应考虑到脑病的可能，及时发现，及时治疗。
Wernick脑病的辅助检查：常规CT扫描不易发现病灶，易漏诊。磁共振检查由于层厚较薄，对微细病灶的检出率明显高于CT检查，并且可以准确定位，因此磁共振检查对Wernicke脑病的检查具有早期诊断价值，其显示的脑实质损害范围可反应患者疾病严重程度。Wernicke脑病的MRI表现具有特征性，表现为第3、4脑室旁、导水管周围、体、四叠体及双侧丘脑对称性异常信号，T1WI呈低信号，T2WI、FLAIR呈异常高信号[2]。DWI序列的应用对病灶的检出率相当高，因为DWI对水分子的弥散运动十分敏感，只要有水分子弥散障碍，DWI就出现异常高信号。Wernicke脑病早期细胞毒性水肿和血管源性水肿同时存在，以细胞毒性水肿为主，水分子弥散障碍，常规MRI检查逐渐出现异常信号，而DWI出现明显高信号
诊断、治疗与预后：根据有维生素B1缺乏病史，如长期酗酒、胃癌、呕吐、营养障碍等，有典型的三联征，一般可诊断本病。试用大剂量维生素B1治疗有效者，可以确诊。Wernick脑病临床疗效与治疗时间、基础疾病及并发症有关，在患病初期就不能得到及时有效的诊断和治疗，大脑就会发生不可逆性损害。如意识障碍进行性加重，发生昏睡、昏迷，记忆力明显下降、四肢肌力明显减退，或者患者的精神症状进一步加重，各种并发症如全身感染、多脏器功能衰竭就会发生，患者有可能在1～2w内死亡。所以Wernicke脑病的早期诊断和治疗非常重要。
Wernicke脑病早期治疗后眼肌瘫痪及意识障碍等症状可迅速得到改善，但记忆障碍、共济失调和周围神经病变可能需要相当长的时间恢复，甚至不能完全恢复，慢性酒精中毒性Wernicke脑病必须逐渐戒酒，并给与保肝治疗。非酒精中毒性患者给予积极原发病治疗，并改善营养不良状态。药物治疗一般采取静脉点滴和肌注VitB1，同时可静推地塞米松，有利于减轻脑水肿和加强血脑屏障。治疗时先给予补充VitB1，严禁在补给VitB1前先给予葡萄糖，未补给足量VitB1而先给予糖，可造成三羧酸循环中丙酮酸脱氢酶系（PDHC）活性进一步降低，丙酮酸氧化脱羧反应进一步减慢，使Wernick脑病的病情进一步加重，最终导致患者陷入昏迷，甚至引起呼吸、心跳骤停[3]。这一点特别值得临床医生注意。有意识障碍改变者，可加用纳络酮，精神症状严重者，用安定肌注或静脉应用。出现脑血管病等并发症时，需积极对症处理，大多数患者的症状均可得到改善。
据报道wernicke脑病的发病率为2%～3%，但临床诊断率仅有0.06%～0.13%[4]，近年wernicke脑病发病有增长趋势。临床工作中，要重视Wernick脑病的早期诊断与治疗，对于有维生素B1缺乏基础的患者，如出现精神神经症状，特别是在静脉使用硝酸酯类药物过程中的患者，应像想到其发病的可能性，必要时实验性治疗，以免延误，提高诊断率，改善患者的预后。
参考文献：
[1]GaL LucciM， BozaoA， Splendiani A，et al.Wernicke encephalopathy MR findings in five patientis[J].AJMR，1990，11（5）：887-892.
[2]邓晓清，郑金瓯.wernicke脑病4例的磁共振成像特征[J].中华神经科杂志，2006，39（10）：718.
[3]陈建利，妊娠剧吐并发Wernick脑病[J].国外医学妇产科学分册，1998，（1）：101.
[4]熊新英，王国相.重视韦尼克脑病的早期诊断[J].中国综合临床杂志，2006，22（9）：794.