抗生素研发问题分析

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【中图分类号】 R917 【文献标识码】B【文章编号】1672－3783(2011)04－0332－02

【摘要】抗生素类药品是临床中使用最为广泛的药品之一，在治疗感染性疾病方面发挥着极其重要的作用，其质量的优劣直接关系着该类药品在临床上使用的安全和有效。

【主题词】抗生素 质量 检验

一 抗生素检验新技术

在中国药典2010年版中抗生素质量标准中的应用主要有以下几个方面：(1)蒸发光散射器作为检测器的高效液相色谱法的广泛应用 蒸发光散射检测器(ELSD)由于它的通用性、响应因子一致性和梯度洗脱相容性等特点，越来越多的被应用于没有紫外吸收的化合物的分析中，在中国药典2010年版中，采用HPLCELSD法控制仅有末端紫外吸收的氨基糖苷类抗生素的组分以及含量，具体品种有硫酸依替米星、奈替米星、阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素等。(2)庆大霉素的效价改用浊度法测定 抗生素效价的生物测定方法主要有琼脂扩散法(或管碟法)和浊度法，各国药典均已收载。管蝶法的特点为结果较为稳定，基本操作和设计适用于各种抗生素，并适用于多批样品的测定，但由于样品和标准品必须同质，且受扩散因素的影响，另外试验时间长(第二天才能得到结果)，手工操作，影响因素多，误差较大；相比之下，浊度法具有快速、易操作、不受扩散因素的影响，且可用仪器自动测量，试验的灵敏度和精密度均优于管蝶法。 (3)高分子杂质检查方法的扩大应用 β内酰胺类抗生素中的高分子杂质是引发临床上过敏反应的主要过敏原，系一类高分子聚合物。 (4)氯霉素原料中对硝基苯甲醛的检查 在氯霉素的质量研究中，发现氯霉素原料中除能检查出氯霉素二醇物外，还能同时检测出对硝基苯甲醛，故在中国药典2010年版中增加了氯霉素中对硝基苯甲醛的限度规定，采用高效液相色谱法进行测定，限度不得过05%，此项检查在国外药典中尚未见有收载。

二 抗生素研发存在的问题

随着我国市场经济的深入发展和药物研发能力的不断提高，每年向国家食品药品监督管理局申报的抗生素新品种的数量始终保持在较高的水平上，一方面为感染性疾病的治疗提供了较多的手段，但另一方面，在经济效益的驱动下，我国新抗生素研发方面还存在以下几个误区：(1)抗生素复方制剂的合理性有待进一步研究a)磺胺增效剂甲氧苄嘧啶(TMP)与非磺胺类抗生素组方磺胺类药物主要抑制了细菌的二氢叶酸(DHFA)的合成，而TMP则抑制了二氢叶酸还原酶(DHFR)的活性，进一步阻止了四氢叶酸(THFA)的合成，由于两者从不同途径同时阻断了细菌的叶酸代谢系统，故TMP起到了磺胺增效作用。但我国在抗生素复方制剂的研发过程中，把TMP作为万能抗菌增效剂，出现了TMP加头孢氨苄、TMP加四环素、TMP加庆大霉素、甚至TMP加黄连素等不合理的复方制剂。b)β内酰胺类酶抑制剂，如克拉维酸钾、舒巴坦钠和三唑巴坦钠，与各种头孢菌素的复方制剂不宜随意组合，应从各种头孢菌素固有抗菌谱及半衰期与酶抑制剂的半衰期、毒性大小和两者的最佳配比去考虑组方的合理性。但现在有的研究单位却在开发各种头孢菌素与β内酰胺类酶抑制剂的复方制剂如：头孢呋辛钠与舒巴坦钠、头孢曲松钠与三唑巴坦钠或舒巴坦钠，未从抗菌谱和两者的半衰期的差别予以全面考虑，这种组方不应提倡。(2)含各种氟喹诺酮类抗生素的大输液不宜大量开发，应考虑各种"沙星"的稳定性和溶解度喹诺酮类抗生素自20世纪80年代开始在临床应用以来，由于其抗菌谱广、抗菌作用强，目前已成为临床上最常用的抗感染药物。但该类抗生素对光不稳定，在光照下，易分解，并产生多种光降解产物，抗菌活性下降。司帕沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、洛美沙星经紫外光照射30、60、90、120min后，发现洛美沙星降解十分迅速，不仅紫外吸收光谱发生变化，而且用HPLC色谱法证实有多种降解物产生。但目前我国有的研究和生产单位却在研制各种喹诺酮类抗生素的大输液和小针剂，如：诺氟沙星、氧氟沙星、氟罗沙星、司帕沙星、依诺沙星等基本上都制成了它们加氯化钠和/或葡萄糖的注射液，这种现象是不宜提倡的。(3)注射用阿奇霉素的各种盐不宜随意开发国外经过反复比较、研究后，确定注射用阿奇霉素为枸橼酸阿奇霉素的盐，但在我国，目前除了枸橼酸阿奇霉素外，还生产了磷酸阿奇霉素、盐酸阿奇霉素、硫酸阿奇霉素、乳糖酸阿奇霉素、葡萄糖酸阿奇霉素、富马酸阿奇霉素、马来酸阿奇霉素等注射用阿奇霉素，尚未经过严格的长期稳定性研究和对有关物质的考察，仅仅从品种的多样性和经济效益的考虑，这种现象实际上是抗生素研发的一个误区。(4)新研制和引进的品种仅根据中国市场有无，而不依据临床需要，即行研制或引进如头孢噻吩，曾命名为"头孢I号"；头孢西酮，是国内外药典均未收载的70年代的品种，但有些研发单位没有考察临床的实际需要，为了获得经济效益，仅仅根据中国药品市场上的有无，便予以开发或进口，实属不妥。(5)抗生素与包装材料相容性没有引起足够的重视《药品管理法规定》："药品包装必须适合药品质量的要求，方便贮存、运输和医疗使用"，"直接接触药品的容器和包装材料必须符合药用要求"。但目前我国药品研制和生产企业开发新抗生素的重点一直放在药品本身的制备和加工，对直接接触药品的容器和包装材料却未予以足够重视。国内曾发生抗生素类药品因包装材料(玻璃、塑料、橡胶、铝塑包装)选用不当而造成药品渗出、泄漏、潮解，甚至有的包装材料与药品发生化学反应而使药品变质，如头孢氨苄、注射用头孢唑林钠，头孢曲松钠等都因包装材料的问题导致了产品不合格的质量事件。因此，在研发和设计药品最终产品时，必须进行药品与直接接触的包装材料相容性的详细研究，以保证内装药品的质量。在抗生素与包装材料相容性研究中，应充分考虑以下几个方面：a)研究被包装的抗生素的理化特性，包括对温度、湿度、氧气、光照的稳定性、耐受性以及对湿度、温度的时效反应等，从而为包装材料的科学选择提供依据。对于易吸潮或易氧化的药品，应避免使用塑料瓶包装。b)充分了解包装材料的理化特性，包括通透性、密封性和柔软性同时还要掌握包装材料的化学组成以及对温度、湿度、氧气、光照的稳定性。c)获取流通环境的温度、湿度、光照强度、运输状况等较详细的资料，以保护药品在流通过程中能承受压缩、振动等的影响。d)把包装后的抗生素在充分接触包装材料的情况下按照加速试验的条件进行长期稳定性和相容性研究，获取包装材料对抗生素质量的影响。