脊椎动物毛囊黑色素细胞黑色素表达及其分子机制
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【中图分类号】Q57【文献标识码】A【文章编号】1003-8183-（2011)09-0024-03
【摘要】自然界看起来是多么绚丽多彩，这一切大部分都归结于色素，我们看到脊椎动物的羽毛、毛发和皮肤的颜色，主要是由黑色素细胞所决定，此外类胡萝卜素和血红素对于颜色也有一定的作用。本文概述了毛囊黑色素细胞的发育，黑色素的表达与基因调控，以及色素的合成与紊乱。最后，我们对于黑色素细胞生物学的所遇到的问题和未来的发展前景做出了初步的概述和展望。
【关键词】色素；黑色素；黑色素细胞；毛囊黑色素细胞引言
脊椎动物黑色素(Melanin)由黑色素细胞（Melanocyte）分泌和表达，是决定人类皮肤、眼睛和头发颜色的重要因素。人类黑色素表达的基因调控是非常严谨和复杂的，其中任何一个环节发生变化，都会导致色素的表达异常，从而可能引发疾病。诸如黑色素的过量表达，则可引起色素的过度沉淀，导致雀斑、褐斑、黑斑、老年斑、黑色素细胞瘤等；而色素表达过低或者没有色素产生，则引起衰老性白发，诱导性白发、白癜风和白化病等。这些病理现象所产生的原因，有的是由外源刺激产生的，而有的则是由先天遗传造成的。由此而产生的对人的伤害，有社会方面的，严重影响着人们的审美观；有个体方面的，对人们的心理以及身体健康，产生严重的损害。随着现代生物技术的发展，人们试图人为的参与这个系统，通过生物学手段来解决这些问题，并取已经得了很大的成果，本文概述了黑色素细胞的起源与分化、基因调控以及色素的合成与色素紊乱，对于该领域的研究成果和未来的发展做了初步的概述和展望。
1毛囊黑色素细胞的发育
在哺乳动物中，成体中所有的黑色素细胞的发育，除了视网膜色素细胞外[1]，都起源于胚胎时期的神经嵴细胞（Neural Crest Cell，NCC），在胚胎发育过程中，NCC从背侧神经管出发，在成纤维生长因子FGF-2等多个细胞因子的调控下，沿着特殊的途径迁移到其特定的组织，再分化为各种组织特异型细胞，在这些细胞当中，黑色素前体细胞就包括在其中[2]。随后，黑色素前体细胞先分化为KIT(+)细胞，再分化为多巴胺阳性（DOPA+）细胞， 最后才分化为成熟黑色素细胞，具有分泌和表达黑色素的能力[3]。在皮肤的表面，表皮黑色素细胞与表皮的其他细胞紧密结合，形成一个有序的有机体，其中表皮黑色素细胞与数个或数十个角质形成细胞角质相互作用，形成一个功能单位，对黑色素信号的传递、分泌、调节起着重要的作用。对于构成该功能单位的黑色素细胞与角质细胞数目的比例与相应的物种有关 [4]。
毛囊中的黑色素细胞的发育，贯穿于毛囊发育的整个过程[5]。在胚胎发育时期，小鼠黑色素干细胞在毛囊突起部分（bulge）聚集，但是在出生数天后，毛囊黑色素干细胞从毛囊突起部分消失，由于没有特定的黑色素标记跟踪，因此，我们至今还在迷惑：毛囊再生中的黑色素细胞到底来自于哪里？毛囊黑色素细胞分2种亚型，一种为位于毛囊毛母质与漏斗部具有黑色素合成能力的黑色素细胞，另一种为位于生长期毛囊外根鞘中的无合成黑色素能力的黑色素细胞，我们有理由认为后者可以迁移到DP，并分化为前者，为持续的黑色素表达提供细胞来源[6]。二者同样来源于NCC细胞分化而来的间充质细胞，与表皮黑色素细胞的来源相同，毛囊中的黑色素细胞同样与角质形成细胞形成配合的功能单位，负责黑色素的表达、分泌和信号调控[7]。与皮肤黑色素细胞不同的是，毛发黑色素细胞表达黑色素细胞是阶段性的，只在毛发生长期合成黑色素，不像表皮黑色素细胞一样，能持续表达黑色素。至于毛发黑色素细胞的再生问题，一直是人们无法搞清楚的难点，当成年的小鼠受到创伤而失去皮肤和毛囊时，可以再生出皮肤、白色的毛发但是没有色素，表明黑色素细胞可能与毛囊干细胞迁移模式可能存在差异[8]。
色素系统是相当复杂的，其细胞在构成上，也不是简单的由某一种细胞组成，而是由黑色素细胞、角质形成细胞和成纤维细胞等组成，以旁分泌或自分泌的形式，来调节黑色素细胞的形态和生物学功能。当然，毛囊黑色素细胞不是简单的分泌色素，它们对毛发的生长，也具有重要的意义，例如毛囊黑色素细胞在发育过程中，毛囊黑色素细胞主要分泌的的信号分子有：c-KIT，MITF，SCF，bFGF，α-MSH，ET3，BMP家族，Wnt家族等蛋白，对于毛囊的形态建成具有重要的意义。其中相当一部分基因调控构成一个独立的系统，任何一个信号分子突变，都可能导致严重的后果，如瓦登伯革氏症候群（Waardenburg Syndrome），其病理机制就颇为复杂，涉及的基因众多，目前已知的有PAX3 、MITF 、EDN3 、EDNRB 及SOX 10 等多个基因的参与协同运作，其中任何一个基因有缺陷，均会造成瓦氏症候群。
2黑色素细胞表达黑色素的基因调控
黑色素的表达主要由黑色素细胞、角质形成细胞和成纤维细胞共同调控，目前已经发现约有127个基因直接或者间接的参与其中，其中至少有25个基因直接参与了黑色素体的黑色素表达调控，在复杂的调控系统末端，几个特异性的酶和结构基因合成黑色素。当外源刺激物刺激黑色素细胞、角质形成细胞或者成纤维细胞时，黑色素细胞提过两种途径进行信号传导，一方面，黑色素细胞通过c-KIT，MC1R，ETBR，PAR2，FGFR等受体从角质形成细胞接收并传递信息；另一方面，则通过c-MET，FGFR，c-KIT，Wnt受体从成纤维细胞接收与传递信息。尽管信号错综复杂，但是其中只有MC1R是控制色素产生的主效基因，该受体的正调控配体为ACTH和α-MSH配体， 而ASP为负调节因子，它们相互竞争，竞争的结果使宿主具有不同的颜色。但是ASP本身的具体受体不明，竞争导致毛色变化的机制也就不是很清楚，而且因为物种的不同而毛色调节的具体机制也就比较模糊。MC1R基因主要通过cAMP 信号通路，激活PKA激酶，还有通过某些未知的途径，导致小眼相关转录因子(microphthalmia-associated transcription factor，MITF)表达的上调，MITF 结合并激活黑素原生成基因、TYR 与酪氨酸酶相关蛋白-1(tyrosinase related protein 1，TRP-1)的启动子，刺激这些基因的转录，促进黑色素的表达而增加黑色素的合成。
最近，人们发现一个新的基因，SLC24A5，一种Ka+-Na+依赖性的Ca+通道蛋白，调节色素的沉淀。该蛋白拥有两个变体，如果该基因突变，使色素调控系统产生突变，突变的结果导致了人类亚洲人、欧洲人、非洲人皮肤，头发颜色的不一样，而欧洲的SLC24A5突变产生的负面影响更大，从病理上看，可以将他们划为第五类白化病人，因此该人种在皮肤疾病的抵御方面，要差于其他人种。目前该基因调控色素的具体机制同样不是很清楚。
3黑色素的合成、转运
黑色素细胞内有多种酶催化合成黑色素．其中酪氨酸酶(Tyrosinase)、TPR1和TRP2的影响最为重要，在三者中，酪氨酸酶又是最关键的主导蛋白，该酶在内质网合成，然后通过高尔基体经过系列修饰而活化，该酶的活性中心含有2个Cu2+，因此，任何Cu2+螯合剂，或者其他Cu2+竞争性离子，都可以影响该酶的生物学活性[22，23]。黑色素基本上分两种，即真黑色素(Eumelanin)和脱黑色素(Phaeomelanin)两种，它们都来源于黑素体，细胞内酪氨酸在酪氨酸酶的作用下，生成DQ(Dopaquinone)，然后进入两条不同的之路，一条是DQ在酪氨酸酶等作用下，通过系列酶促反应直接生成真黑色素；另一条是在含硫化合物半胱氨酸(Cysteine)参与合成时，生成脱黑色素。
纯净的色素是可溶性质的，但是我们很少看到动物的毛色在有机溶剂中掉色，原因是黑色素在合成过程中，与细胞内的其他物质，如蛋白质等形成一个复杂的有机体，阻止了黑色素直接暴露于外界而掉色。黑色素细胞通过高尔基体或其他途径，形成黑素体亚细胞结构，在黑色素体内，黑色素通过系列的酶促反应，黑色素与蛋白质基质结合，形成排列规则的黑色素粒，该颗粒通过色素传递系统传递到相应的细胞。在毛囊黑色素的转运过程中，黑色素在黑色素细胞中以黑素体为单位，将黑色素由黑色素细胞转往毛囊的角质细胞，该过程由毛囊黑色素细胞，角质细胞，毛乳突成纤维细胞组成黑色素的转运系统。其中涉及多种信号分子，可能通过受体依赖与非依赖性途径等途径进行细胞间色素传递。成熟的黑色素体在驱动蛋白的作用下，沿微管运往黑色素细胞的树突，再通过某种途径进入角质细胞，其具体机制还有待于进一步研究。同时，有人发现毛发生长中期的毛囊中具有很多具有黑色素颗粒的朗格罕氏细胞（Langerhans cell），据此推断这可能也是毛发生长中期毛发色素的一种转运机制。
色素转运完成后，接收细胞对黑色素的处理是不同的，在表皮细胞中，角质细胞接收到黑色素后，迅速降解黑色素。而在表皮角质细胞中，毛囊的角质细胞接收到黑色素后，降解的程度很低，因此，毛干总是黑色而表皮的角质层却是透明的。
4色素紊乱
在先天性角度来看，黑色素细胞的迁移、分化、成熟黑色素细胞的黑色素表达与运输，及已知涉及到的127个相关基因，任何一个环节异常、基因的突变，都可能影响黑色素的表达与正常定位。如前面提到的瓦登伯革氏症候群（Waardenburg Syndrome），就是由多个基因突变而引发的疾病。再有，如白化病，与多基因的突变是分不开的，从而导致同一个病理现象，却有着不同的分子机制。如I型白化病是由于酪氨酸酶受到了异常的降解，从而导致黑色素合成受阻，具体机制未明。P（pink-eyed dilution）和 MATP（membrane-associated transporter protein）蛋白是TYR进入黑色素体的关键的转运蛋白，对于皮肤，毛发，眼睛的色素的正常起着重要的作用，在白化病II中，主要是由于P蛋白的缺乏而引起色素转运紊乱。白癜风同样由多基因病变所引发，目前大多从自身免疫角度来解释其病因，认为白癜风是由于自身免疫缺陷导致的疾病，由于黑色素细胞受到免疫细胞的攻击，而缺乏色素的沉淀引起的疾病。所有这些遗传因素引起的病症，至今为止，由于因素众多，还没有一个完整清晰的机制来解释。同样，当某种调控细胞色素表达的蛋白，被机体确认为异源蛋白而产生抗体进行封闭，导致信号无法下传，也可以导致色素合成受阻。当然，也有很多毛发色素基因的表达或者突变是无害的，如动物身上的花斑、条纹，颜色等，为多姿多彩的生物世界提供了很大的帮助。
随着现代药物科学的发展，越来越多的药物投入使用，其中相当一部分药物被发现涉及色素的紊乱，在这些药物当中，有抗癫痫类药物苯妥英钠，抗类风湿药物青霉胺等药物引起毛发色素过度表达，也有的药物如抗疟疾药物氯喹，磺胺类药物、肾上腺激素和二巯基丙醇等药物导致毛发白发。维A酸和壬二酸(Azelaic acid)可以阻断黑色素在黑色素细胞内的正常运输，从而阻止黑色素与蛋白质基质的自由结合，减少黑色素粒的形成。总之，影响色素的相关药物通过扰乱黑色素基因调控系统、转运系统、损伤黑色素细胞或者抑制酪氨酸酶的生物学活性，从而影响了黑色素的产生。抗肿瘤药物是近年人们研究的重点，并取得了重大的成就，但是，很多抗肿瘤药物的副作用日益明显，其中对色素系统的影响尤为显著，大多数抗肿瘤药物导致黑色素细胞凋亡，使毛发脱落或白化。
环境的条件，也可以导致毛发的色素发生改变，如电离辐射、Cu2+等金属离子及其螯合剂，都可以影响色素的合成。自由基是目前衰老生物学研究的热点，也是老年性白发的研究基础，其中最直接的实验是H2O2可以导致白发，可以作为自由基理论的有力证据。
5结论与展望
皮肤和毛发色素与人类美容、社会心理健康以及疾病息息相关，研究其表达与调控对于人类了解自身具有非常重要的意义。然而，作为研究对象，毛发与皮肤色素的调控机制则相当复杂，所涉及的基因数目、信号网络与其他大型组织一样复杂，研究难度远远超出了人们的想象，要解决这些问题，将是一个长远而具有挑战的过程。
参考文献
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作者单位：417000湖南师范大学体育学院 长沙