慢性稳定性心绞痛的中西医结合治疗

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中图分类号：R541.4；R2-031 文献标识码：C 文章编号：1006-1533(2012)02-0003-04

冠心病是我国目前患病率最高的心血管疾病，慢性稳定性心绞痛是冠心病的主要临床类型，其患者人数众多，病程漫长，症状迁延，严重影响患者的生活质量和劳动能力。更重要的是，慢性稳定性心绞痛患者发生心肌梗死、心力衰竭和心血管死亡的风险显著增高。因此，改善慢性冠心病患者的症状、提高生活质量、防止疾病发展、预防心血管并发症和事件的发生是广大医务工作者当前十分重要的任务。

慢性稳定性心绞痛患者胸痛的临床特征与中医中的“胸痹”的描述十分相似，中医将其归入“胸痹心痛”的范畴。中医对这类患者采用辨证论治，在改善证候的同时心绞痛症状和心肌缺血也得到一定改善。相应的药理学研究显示所用的中药单方或复方对病变的冠状动脉和缺血心肌具有一定的保护作用，可以部分解释其临床疗效。并且，中医用药强调针对患者的证候，组方优化设计（君臣佐使），着重整体治疗，其全身调整和多靶点作用有望从不同于西医西药的途径为患者提供有益作用。因此，近年来在冠心病西医诊疗技术迅速发展的同时，许多临床医师对稳定性心绞痛患者进行联合中医中药治疗，以期进一步提高疗效。

1 病因和病理病机

1.1 病因

冠心病的主要病理变化是冠状动脉粥样硬化及其所致的心肌缺血性病变。动脉粥样硬化是一种多因素疾病，流行病学研究结果显示老年、男性、高血压、超重、脂质异常、吸烟和糖尿病等是主要危险因素。慢性稳定性心绞痛的预防既应当从多因素、整体干预的角度出发，又应当根据个体特征，对该个体的主要危险因素有重点地实施干预。具备不可改变的危险因素的人群，包括老年、男性和某些遗传上的高发人群（具有早发冠心病的家族史），应当列为重点对象。在可以改变的危险因素中，高血压、糖脂代谢异常和吸烟最为重要，尤其对中年以上人群应定期检查血压和血糖、血脂，进行积极控制（包括生活方式改变和药物治疗）。中医认为，胸痹心痛是由诸多原因（包括先天禀赋不足、年老体弱、后天膏粱厚味和七情过激等）造成损伤脏腑，致使气血阴阳失调而累及心脉所致，此与冠心病的多危险因素观点及其与代谢异常相关的叙述相似。因此，对尚未出现危险因素和动脉粥样硬化表现者需强调健康的生活方式：合理饮食、经常运动、不吸烟。对已有危险因素（尤其是多项危险因素并存）者应在改变生活方式的同时采取针对性的危险因素干预措施。已有冠状动脉粥样硬化、心绞痛或心肌梗死史者，应在生活方式治疗的基础上给予更为积极的危险因素干预措施和改善远期预后的治疗。此外，由于一些中成药的多靶点作用，可能在改善心绞痛症状的同时对多项危险因素具有控制作用，这方面的进一步临床研究值得关注。

1.2 病理病机

冠状动脉及其主要分支的粥样硬化逐渐发展导致管腔进行性狭窄和慢性心肌缺血，是慢性稳定型心绞痛的病理基础。冠状动脉斑块使管腔狭窄达到50.0%以上时，一些诱因造成心肌需氧量增高、冠状血流量储备和侧支血流量不足以维持心肌供氧与需氧之间的平衡，可导致心肌缺血，缺血心肌释放腺苷刺激心脏神经末梢的A1受体引起心绞痛。除了冠状动脉的器质性狭窄之外，导致心肌缺血的机理还包括冠状动脉舒缩功能异常（内皮功能不全）、心脏微循环障碍、血液流变学异常和体内凝血活性增高等。

慢性稳定性心绞痛的自然病程可以很长，在出现心绞痛表现之前经历缓慢的动脉粥样硬化发展阶段，逐渐发展到管腔的严重狭窄或闭塞，也可在冠脉轻中度狭窄的基础上突发血管完全性或次全性阻塞，导致急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛和心肌梗死）等心血管事件，系因该处不稳定斑块的破裂和急性血栓形成所致。因此，不稳定斑块是稳定性心绞痛患者发生急性心血管事件的重要病理基础。

中医理论认为，“胸痹心痛”为本虚标实之证。其病因或因气虚推动乏力、或因营血亏虚脉失滋养、或因气滞而致血瘀、或因寒凝脉管收引、或因痰浊、瘀血互结，最终导致心脉闭塞，心络受阻，不通则痛，出现胸痹心痛之证。而心脉不通，阳气受遏，又可引起或加重心气不足之证，导致全身气血阴阳进一步失调。按中医辨证的理论，胸痹心痛患者的临床基本证型为气虚血瘀络阻，益气活血、化瘀通络是与此病机相适应的基本治法。在此基础上，中医还重视针对其病因或合并的兼证，如血虚、阴虚、阳虚、痰浊、寒盛、气滞等的整体同步治疗。用于冠心病心绞痛的中成药，基本上都有益气活血通络的成分，而不同的中成药在针对兼证方面则侧重有所不同。中医中药治疗除了能缓解患者的胸痛症状，改善全身气虚、乏力等证候，还能减轻相应的兼夹证候，其全身调节作用和多靶点机制有关，并与胸痹心痛相关。中医还有 “真心痛”、“厥心痛”、“朝发夕死，夕发旦死”的描述，是急性心肌梗死的临床表现，与西医冠心病慢性稳定性心绞痛可以发展到急性冠脉综合征的认识具有共同之处。

2 治疗

2.1 缓解、减轻或预防心绞痛发作，改善相关症状，提高生活质量

2.1.1 缓解心绞痛发作

慢性稳定性心绞痛患者在心绞痛发作时舌下含服或口腔喷雾用硝酸甘油（或二硝酸异山梨酯）可迅速（2～3 min内）缓解胸痛。硝酸酯为内皮依赖性血管扩张剂，硝酸甘油从口腔粘膜吸收后迅速入血，增加心肌血供和减少心肌氧耗，从而起到快速缓解心肌缺血的作用，一次含服后作用约可维持30 min。患者的硝酸甘油需要量可以作为心绞痛发作频度的衡量指标。含服硝酸甘油的不良反应包括头痛、头晕、脸红、心率加快和低血压，偶见晕厥，以致于部分患者难以耐受。如患者心绞痛发作加重，连续含服3次（间隔2 min）硝酸甘油片胸痛无明显缓解，应至急诊室做进一步检查和处理，警惕急性冠脉综合征的发生。中医缓解胸痹心痛发作采用理气活血化瘀和芳香温通散寒的速效制剂，丸、散剂为其主要剂型。近年来在中医古方的基础上进一步优化成分，发展了气雾剂、滴丸剂和舌下含片等剂型。根据近年发表的临床研究，对轻中度心绞痛发作，其缓解心绞痛症状的有效率（用药后5 min内心绞痛消失或基本缓解）可达60.0%～90.0％左右，心电图疗效可达60.0％，与硝酸甘油或硝酸异山梨酯相仿，且头痛、头晕和低血压等不良反应较少，作用维持时间更长，但对重度心绞痛的疗效不及硝酸甘油。有关这些中成药有效性和安全性的临床证据多来自无对照的成组心绞痛病例的治疗总结，采用硝酸甘油平行对照的临床研究甚少，更缺少严格的随机、盲法比较和足够病例数的临床试验。

2.1.2 预防心绞痛辅发作

1）β受体阻滞剂。β阻滞剂阻断交感神经β肾上腺素受体，减慢心率、减弱心肌收缩力、降低血压，通过减少心肌耗氧量而减少心绞痛发作和提高运动耐量，适用于冠状动脉狭窄所致的各种程度劳力性心绞痛的预防。临床试验证据表明，β阻滞剂能减少心血管事件和死亡，改善患者的远期预后，因此，若无禁忌证或不能耐受，β阻滞剂是稳定性心绞痛患者预防心绞痛和心肌缺血发作的首选用药。没有固定狭窄而由冠状动脉痉挛所致的非劳力性心绞痛（包括变异性心绞痛）不宜使用β受体阻滞剂，应当首选钙通道阻滞剂。β阻滞剂在我国慢性稳定性心绞痛患者中的使用率低于硝酸酯类，除了对心动过缓和低血压的顾虑之外，也与国人冠脉痉挛性心绞痛比例较欧美国家为高有关。

2）硝酸酯类。长效硝酸酯的作用时间较普通硝酸甘油显著延长，在预期发生心绞痛之前给药，能有效地预防心绞痛发作或减轻心绞痛发作的程度，增加劳力性心绞痛患者运动耐量，适用于劳力性和非劳力性心绞痛，是目前我国慢性稳定性心绞痛患者最常用的抗心绞痛药物。实现硝酸酯类药物长效作用的手段，包括采用半衰期较长（如二硝酸异山梨酯）和生物利用度更高的硝酸酯（如单硝酸异山梨酯），或剂型的改进（缓控释制剂）。为预防心绞痛的发作及改善患者的运动耐量，硝酸酯类药物可以长期服用，但此类药物并无改善远期预后的作用，长期服药的耐药性问题仍未解决。部分稳定性心绞痛患者难以耐受硝酸酯的不良反应而无法使用。目前认为，当患者不能耐受β阻滞剂或β阻滞剂作为初始治疗效果不满意时，可改用或加用长效硝酸酯作为减轻症状的药物。为了避免硝酸酯类药物长期使用的耐药性，不应对无慢性心绞痛或心肌缺血发作的患者长期给药。如必须长期给药，宜采用偏性给药的方法，保持每天有8 h的无药间隙。

3）钙通道阻滞剂。包括二氢吡啶类和非二氢吡啶类，阻断钙离子经细胞膜上的L型钙通道进入细胞，扩张冠状动脉和减少心肌耗氧，从而预防心绞痛的发作，因此对以冠状动脉痉挛为主的心绞痛是一线治疗药物。长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂包括长半衰期的氨氯地平，以及硝苯地平、非洛地平的缓控释制剂，以及第三代的膜控型钙通道阻滞剂（贝尼地平、乐卡地平和拉西地平），均能有效地减少心绞痛的发作，但尚无明确的证据表明它们能够改善慢性稳定性心绞痛患者的远期预后。低血压、头痛、头晕、面部潮红、心悸、外周水肿、便秘是钙通道阻滞剂常见的不良反应。二氢吡啶类钙通道阻滞剂与β阻滞剂联用互相抵消彼此在心率上的作用。非二氢吡啶类钙通道阻滞剂抑制心率和传导较显著，不宜用于严重心动过缓、房室传导阻滞和病态窦房结综合征患者。目前推荐，当心绞痛患者不能耐受β阻滞剂或β阻滞剂作为初始治疗药物效果不满意时，可改用或加用钙通道阻滞剂作为减轻症状的药物。必须注意，不稳定性心绞痛患者不宜使用短效硝苯地平。

4）其它。包括曲美他嗪（通过调节心肌能源底物，抑制脂肪酸氧化，优化心肌能量代谢，能改善心肌缺血及左心功能，缓解心绞痛,可与β阻滞剂等抗心肌缺血药物联用）、尼可地尔(为钾通道开放剂，与硝酸酯类制剂具有相似药理特性，对稳定性心绞痛治疗可能有效)等。

5）中医中药。中医中药治疗胸痹胸痛已有悠久的历史，长期以来从有效方药中提炼优化制成并被批准上市用于治疗胸痹心痛的口服中成药品种繁多。

在已发表的临床研究中，这些中成药治疗冠心病（胸痹心痛）有效性和安全性证据主要来自患者治疗前后的自身比较、与已知有效的阳性药物（西药长效硝酸酯类和各种已经上市的中成药）进行比较的对照试验。研究报告，治疗4～12周后心绞痛发作与治疗前相比有所减少（按有效率评定），心电图得到改善；与长效硝酸酯类相比，其预防心绞痛发作的有效率更高，头痛头晕、脸红、低血压更少。一些研究报告了中成药对中医症候的疗效（按统一的中医症候评分），显示它们在减少心绞痛发作的同时能改善中医症候。近十年来发表的临床研究多数在西医治疗（阿司匹林、他汀类药物或ACEI,以及一种或以上的抗心绞痛西药）的基础上，对仍有心绞痛发作者给予加载中成药治疗，与不加中成药（仅西医基础治疗）进行比较。结果显示，中成药加载治疗后，患者心绞痛发作的频度，程度、持续时间均进一步减少，硝酸甘油需要量减少，治疗心绞痛的有效率高于对照组甚至优于长效硝酸酯或钙通道阻滞剂对照组治疗。部分临床试验报告中成药加载治疗能进一步改善心绞痛患者的中医症候（按统一的中医症候评分）和生活质量。少数临床研究采用心电图平板运动试验进行疗效考核，报告中成药能延长稳定性心绞痛患者的心电图活动平板运动试验总运动时间、出现ST段压低和发生心绞痛的时间，进一步提高患者的运动耐量。已发表的临床研究中，口服中成药单独使用或在西医西药的基础上加用，均有不良反应发生的报告，尤其是过敏反应，有过敏史者，孕妇和哺乳期女性禁用。由于已发表的临床研究中缺乏严格的双盲、安慰剂对照试验，不少产品虽已上市，但未经严格临床疗效考核的中成药作为阳性对照，以及采用自我判定的治疗“有效率”作为主要疗效考核指标，均在一定程度上影响了疗效判断的真实性。

2.2 改善远期预后的治疗

慢性稳定性心绞痛患者发生心血管事件和死亡（包括不稳定性心绞痛、心肌梗死、冠心病死亡和全因死亡）的危险较正常人增高。一旦确立诊断，即应考虑长期的预防措施，是治疗的重要目的。

2.2.1 控制冠心病的危险因素和心血管事件的诱发因素

对每一例稳定性心绞痛患者，应当进行全面的检查，以识别所有的冠心病危险因素，加以积极的控制。各种强烈的心绞痛诱因均可导致事件的发生，如过度劳累和紧张、感染、快速心律失常、过度血压下降，均应及时处理。天气变化也是心血管事件发生的重要外部诱因。早晨是心血管事件的高发时段，应加强防护。

2.2.2 识别高危个体，制订个体化的二级预防方案

由于慢性稳定型心绞痛患者发生心血管事件和死亡的风险可能有很大差别，因此应当个体化地评定患者的风险程度，及其对治疗措施的耐受程度和长期治疗的经济承受能力等因素，制订合理的治疗方案。以下患者属心血管事件高危患者，应作为改善预后治疗的重点：有心肌梗死史；左心室射血分数（LVEF）＜35.0%或心力衰竭；心电图有左室肥厚、完全性左束支传导阻滞（LBBB）、分支阻滞、II度以上房室传导阻滞、心房颤动；心电图运动试验早期出现阳性；超声心动图静息时室壁运动异常，运动诱发更严重的异常；运动等负荷时核素显像心肌灌注异常；冠脉造影显示冠状动脉三支血管病变或左主干病变。

2.2.3 西药

已有临床试验证据显示能减少慢性稳定性心绞痛患者心血管事件和死亡的药物有阿司匹林和氯吡格雷、β阻滞剂、他汀类药物和血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）。

1）阿司匹林和氯吡格雷。阿司匹林通过抑制环氧化酶和血栓烷(TXA2)的合成达到抗血小板聚集的作用。慢性稳定性心绞痛患者长期服用阿司匹林可降低心血管事件和死亡，患者只要没有禁忌证（胃肠道活动性出血和阿司匹林过敏）或不能耐受的情况，都应每日服用75～150 mg。不能耐受阿司匹林的患者，可改用氯吡格雷作为替代治疗。氯吡格雷通过选择性、不可逆地抑制血小板ADP受体而阻断ADP依赖激活的GPIIb/IIIa复合物，有效地减少ADP介导的血小板激活和聚集,每日服用75 mg。药物涂层支架植入后的患者，应常规每日服用阿司匹林和氯吡格雷的双抗血小板治疗至少一年，以防止支架内血栓形成和继发的心血管事件。抗血小板药物在我国慢性稳定性心绞痛患者中的使用广泛（91.3%），但其长期应用中消化道出血的发生率并不低（尤其是老年人），应在使用中密切注意。近年来，为进一步加强预防动脉粥样硬化血栓栓塞事件，以及对部分患者阿司匹林抵抗的关注，双重抗血小板治疗有所增加。我国2010年发表的一份调查报告显示，在内地冠心病门诊治疗的1 809例慢性稳定性心绞痛患者中，519例（28.7％）在同时使用氯吡格雷及阿司匹林，其中291例为低危的稳定性心绞痛患者（并无1年内行PCI或急性冠脉综合征后），属于过度应用双重抗血小板治疗（根据CHARISMA研究，稳定性心血管病或有多种危险因素的患者在阿司匹林基础上加用氯吡格雷并不能减少心血管事件和死亡，反而增加出血）。

2）β阻滞剂。β阻滞剂不仅能改善心绞痛症状，提高运动耐量，并能改善患者的远期预后，其临床证据主要来自心肌梗死后患者的临床试验。因此，只要没有禁忌证和不能耐受的情况，心肌梗死后的稳定性心绞痛患者应长期给予β阻滞剂，从小剂量开始，逐渐增加剂量，以能缓解症状、心率不低于50次/min为宜。对伴有收缩性心功能不全或高血压者，β阻滞剂同样应考虑长期足量使用。我国调查显示，目前国内慢性稳定性心绞痛患者β阻滞剂的使用率为64.6％，以美托洛尔为主，平均剂量36 mg，与临床试验证据相比，尚有提高使用率和剂量的余地。

3）他汀类调脂药。他汀类药物抑制细胞内胆固醇合成酶的活性，上调细胞表面LDL受体，加速血浆LDL的分解代谢，从而降低血中LDL-C水平。此外这类药物还具有抗炎、抗动脉粥样硬化和保护血管内皮功能的作用。临床试验结果显示，对慢性稳定性冠心病(包括慢性稳定性心绞痛)患者长期给予他汀类药物治疗，能显著减少心血管事件和死亡。因此，目前推荐对所有的慢性稳定性心绞痛患者，如无禁忌症或不能耐受的情况存在，均应长期使用他汀类药物。根据临床试验的结果，所用他汀类的剂量应能使患者LDL-C达标（LDL-C＜2.60 mmol/L）。对冠心病合并糖尿病的患者，治疗目标为LDC-C＜2.07 mmol/L。值得强调的是，他汀类用于改善冠心病患者远期预后的改善，主要是降低其心血管事件的危险程度而非LDL-C增高的水平。他汀类药物的不良反应包括肝脏和肌肉损害，因此在使用过程中需要密切监测相关指标，已有肝酶或肌酸激酶增高者禁用他汀类药物。我国一份调查显示，在门诊慢性稳定性心绞痛患者中约2/3使用他汀类药物治疗，与临床试验证据相比，使用尚嫌不足，LDL-C控制率也有待提高。

4）血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB） 为肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂，分别抑制血管紧张素转换酶和阻断血管紧张素II受体。临床试验结果证明，ACEI和ARB可减少心血管病高危患者的心血管事件和死亡。目前建议，除非有禁忌证或不能耐受的情况，所有合并糖尿病、心力衰竭、LVEF≤40.0%、高血压或肾病的慢性稳定型心绞痛患者，均应长期接受ACEI治疗。低危的冠心病患者（LVEF正常，危险因素控制良好，已接受血管重建）也可使用ACEI。对有使用ACEI指征但不能耐受、以及伴有高血压、心力衰竭，或心肌梗死后LVEF≤40.0％者，可以使用ARB。国内调查结果显示，在门诊稳定性心绞痛患者中ACEI和ARB的使用率分别为50.3%和20.1%。

3 中医中药

中医中药强调整体调节和“治未病”，这些观点对稳定的冠心病患者预防发生心血管事件有指导意义，但目前还缺乏较长期服药预防的实践经验总结。近年来，基础研究发现，中医中药对已发生动脉粥样硬化血管的有益作用涉及改善内皮功能、稳定斑块、改善微循环和促进缺血区血管新生。对缺血心肌的有益作用涉及提高耐缺氧能力、抑制心室重构和改善心功能。而对血液的保护作用涉及抗栓、改善血液凝固性。这些作用在长期治疗中可以维持，提示中医中药治疗可能对冠心病患者提供多靶点的长期保护作用，表现为心血管事件和死亡的减少。随着临床实践中治疗冠心病中成药的广泛应用，某些中成药已有长期的用药经验和大量的治疗人群，积累了大量的安全性证据。专门考核中药对冠心病稳定性心绞痛患者预后改善作用的临床试验目前刚刚起步，但国内已有完成或已发表的心肌梗死二级预防临床对照试验，显示中西医结合治疗确有改善冠心病患者远期预后的作用，其中包括慢性稳定性冠心病亚组。也有临床试验或队列研究提示在上述西药治疗的基础上加用某些中成药可能减少急性冠脉综合征的发生和心血管死亡。但或因样本太小，或因观察期太短，或是方法学的缺点而难以定论。目前建议，对冠心病稳定性心绞痛患者，从改善症状和改善缺血的需要出发，在西医治疗的基础上，加用中期（0.5～1年）的口服中成药治疗可能有助于减少急性冠脉综合征的发生和心血管死亡。这种探索性的使用应当在医师指导下进行，纳入长期随访范畴，并随时关注有关疗效和安全性的报告（来自用药人群或是其它临床试验的报告）。

（收稿日期：2011-12-09）