慢性肾衰竭钙磷代谢紊乱研究及治疗

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【摘要】 慢性肾功能衰竭患者磷代谢紊乱，血磷升高,高血磷可诱发严重的心血管疾病，是终末期肾病患者死亡率增高的重要因素,使用磷结合剂、应用活性维生素D控制继发性甲状旁腺功能亢进等方法降低血磷是治疗的关键。

【关键词】 高磷血症;慢性肾功能衰竭;继发性甲状旁腺功能亢进

【中国分类号】 R57 【文献标识码】 A【文章编号】 1044-5511（2012）02-0055-02

慢性肾功能衰竭患者磷代谢紊乱，出现高血磷症,高血磷刺激甲状旁腺大量分泌甲状旁腺激素(PTH)，引起继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)、维生素D代谢障碍及肾性骨病等严重危害。近来研究发现高血磷能增加转移性钙化的发生，钙磷可沉积在心血管、肾等软组织，诱发冠状动脉、颈动脉及心脏瓣膜钙化等病变，是终末期肾病患者心血管疾病发生率及死亡率增高的重要因素，引起人们的高度重视［1,2］。合理调节磷代谢是降低这些疾病的发病率和死亡率的关键。

1 发病机制

肾脏不仅是排泄器官，同时也是内分泌器官和内分泌作用的靶器官，它是体内调节钙磷代谢的主要器官之一。甲状旁腺激素、1, 25-(OH)2D3、降钙素，三者共同调节机体的钙磷平衡。甲状旁腺素和降钙素是由甲状旁腺分泌的，而活性维生素D3即 1, 25-(OH)2 D3的最终形成有赖于肾脏分泌的1-α羟化酶。随着肾单位的不断破坏，"健存"肾单位进行性减少，磷的排泄减少，使血磷增高，出现高磷血症。高磷血症是钙磷代谢紊乱和肾性骨营养不良的始作佣者，活性维生素D3缺乏推波助浪，最终导致低钙血症即钙磷紊乱和继发性甲旁亢以及肾性骨病：

1.1血磷浓度增高，其所形成的磷酸盐和钙离子结合成磷酸钙，沉积于组织，使血钙浓度降低。此外，血磷浓度增高会抑制肾近曲小管产生活性维生素D3，使肾衰时产生骨化三醇不足的情况加重。

1.2活性维生素D3(1, 25-双羟维生素D3，钙三醇)生成减少， 主要是肾脏1α-羟化酶缺乏或活性下降，主要影响因素有：①在CRF时，肾单位严重破坏，肾脏1α-羟化酶明显减少甚至缺乏，不能生成有活性的双羟维生素D3；② CRF存在酸中毒时，通过在近端小管的甲状旁腺激素(PTH)抑制1α-羟化酶的活性，影响钙三醇的生成；③长期的低钙血症和高磷血症抑制了近端小管细胞的1α-羟化酶的活性，进而影响了钙三醇的生成。因此，在CRF时，低钙和高磷血症与钙三醇生成障碍的关系互为因果，形成恶性循环。

1.3维生素 D受体(VDR)表达减少或抵抗，有些尿毒症钙磷代谢紊乱的患者使用钙三醇的效果不好，在一定程度上是由于VDR的表达减少，特别是甲状旁腺腺体发生结节增生时，但也有可能是受体后水平对钙三醇的抵抗所致。Olmos等［3］对11例严重肾衰竭、6例轻中度患者和23例健康妇女的外周血单核细胞钙三醇的吸收进行研究发现：患者组和健康组的解离常数相同，但与健康组相比，严重肾衰竭患者血单核细胞上VDR浓度显著下降，而轻中度肾衰竭患者的VDR无改变。研究还发现，VDR与血清钙三醇和PTH水平无关，而与血肌酐水平呈负相关。用二种不同的口服钙三醇方法(5例患者给予0.5mg/d，共一个月；4例给予2mg/d，共7天)治疗，VDR浓度均未改变。实验［4］表明，钙三醇抵抗与活性维生素D3紊乱的基因组有关。而维生素D基因组的紊乱是由于尿毒症低分子物质扰乱了维生素D受体-配体复合物和维生素D调节基因上游的维生素D反应因素的相互作用。

1.4钙受体的表达减少 这是与甲状旁腺增生相关联的。1993年，Brown从牛甲状旁腺克隆并描述一钙敏感性受体蛋白。该受体是一带有8个跨膜节段的G蛋白依赖性的热代谢受体，位于甲状旁腺的主细胞和甲状腺C细胞，它在体内的分布很广，包括在肾脏和骨中表达。它对钙的亲和力很低，但能调节钙浓度在生理范围内。钙受体能被钙、镁（可解释在高镁血症时PTH分泌的急性抑制）、铝、新霉素和庆大霉素等激活。Brown等［5］研究显示在尿毒症鼠增生的甲状旁腺中，钙受体的表达是减少的。

1.5矫枉失衡 低钙血症是使甲状旁腺分泌甲状旁腺素(PTH)增加的主要因素，从而使血中PTH浓度升高。PTH令肾小管对磷的重吸收减少，尿磷排出增加，从而降低血磷。动员骨钙入血，维持血钙浓度。这种调节机制在肾衰早期尚能使血钙、血磷浓度保持在正常范围，但机体的代偿调节能力是有限度的，在肾衰的中晚期，即便是代偿能力到了极限，也难以将钙、磷维持在正常范围了，从而出现高磷血症、低钙血症。这只是问题的一方面，另外一方面就是甲状旁腺处于高分泌状态，使甲状旁腺素浓度大大高于正常，导致肾性骨病。

2临床表现

高钙血症和低磷血症通常不引起临床表现，但肾性骨病却会给机体带来严重后果。肾性骨病是继发性甲状旁腺功能亢进、骨化三醇缺乏、营养不良、铝中毒和代谢性酸中毒共同作用的结果。它包括纤维囊性骨炎、肾性骨软化症、骨质疏松症和肾性骨硬化症，可引起骨痛、行走不便和自发性骨折。

3治疗进展

3.1治疗基础疾病和使慢性肾衰竭恶化的因素：有些引起肾衰的基础疾病在治疗后具有可逆性，可望使肾功能有不同程度的改善。肾功能的改善，可加强磷的排泄，在一定程度上减轻甲状旁腺的压力，使甲旁亢有所改善。

3.2饮食治疗：主要是限制磷的摄入，使每日磷的摄入控制在700～900mg/d。

3.3药物治疗：(1)磷结合剂的使用 具体有：① 氢氧化铝凝胶 是早期使用的磷结合剂，因长期使用可发生铝中毒，引起痴呆、贫血、骨病等，现已少用或基本不用［6］。②钙剂 可在肠道结合磷酸盐，直接升高血钙，抑制PTH的分泌，可纠酸却无铝中毒的危险。但需要钙磷乘积小于65时使用，当钙磷乘积大于65时使用易致高钙血症。钙剂包括碳酸钙、醋酸钙等。有研究表明，在治疗CRF高磷血症时，醋酸钙与碳酸钙相比，效果更好，低剂量就能控制高磷血症，且致高钙血症的危险性更低。③ Sevelamer hydrochloride、Renagel等新型的无钙、无铝结合剂［7］。Hervas等［9］对血透患者使用Sevelamer和醋酸钙进行了随机比较研究，结果显示二者均能使血磷下降，另外Sevelamer可改善脂质代谢，故可能对CRF合并动脉粥样硬化患者有益。Renagel可降低血磷、游离的PTH、钙磷乘积、血浆总胆固醇和低密度脂蛋白胆骨醇，不影响高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯，使用安全，耐受性好。(2)维生素D代谢产物的使用 ① 钙三醇(活性维生素D3、1, 25-双羟维生素D3)的使用，给药途径有静脉、口服和其他的给药方式，何种给药途径为佳，目前尚无定论。治疗继发性甲旁亢时，PTH＞200pg/ml，为活性维生素D3治疗的开始，并且使血钙维持在2.50～2.88mmol/L，服用磷结合剂使血磷＜2.10mmol/L，钙、磷乘积不大于70,当出现高钙、高磷血症和钙磷乘积大于70时，应暂停治疗，纠正这些参数，待正常后重新治疗，剂量减半(10)。静脉用药用于病情顽固者，轻中度甲旁亢(PTH为200～600pg/ml)，0.5～1ug，每周三次；中重度(PTH为600～1200pg/ml)，初始剂量1.0ug，以后改为2～4ug，每周三次。极重度(PTH＞1200pg/ml)，控制非常困难，活性维生素D3一般都在4～6ug，每周三次。治疗终点为100pg/ml。这种治疗效果显著，可使PTH明显下降，碱性磷酸酶下降，骨密度增加，增大的甲状旁腺缩小。口服给药通常初始剂量为0.25ug/d，2周后增致0.5ug/d，这种疗法对骨代谢异常有明显的改善，尤其是早期骨代谢异常而不够诊断肾性骨病时。其它的给药途径有：腹膜内给药，适用腹膜透析的病人，与口服方式比较，腹膜投药PTH下降更明显，碱性磷酸酶下降，骨损伤得到改善［11］。皮下注射，2ug/次，3次/周,以同样的剂量静脉注射对比皮下注射，发现没有静脉注射时产生的高峰，但在60分钟时与静脉曲线相同，持续时间相同，因此这种方法用于轻-中度甲旁亢、慢性肾衰早期和肾移植后［12］。② 胆骨化醇的使用 ，近来有研究表明，使血浆25-羟维生素D3升高到50nmol/L以上，每天用1000U的胆骨化醇已足够。剂量更大会有维生素D中毒的危险，致高钙血症、肾钙质沉着及使透析前患者肾功能恶化。③阿法骨化醇(1α-羟维生素D3)，常规剂量0.50～2.00ug/d,从临床研究［13］看，阿法骨化醇确能纠正患者的低钙高磷。④ 其它维生素D3的类似物，如22-oxacalcitriol 研究表明其引起高钙血症较钙三醇少。它可减少肾大部分切除鼠的甲状旁腺内的PTH前蛋白的mRNA浓度，亦可降低正常鼠和尿毒症鼠的PTH浓度,在体外可改善维生素D缺乏鼠的矿物化［14］。Paracalcitol(19-nor-1α-25-羟维生素D3) 在一双盲、以安慰剂作对照、剂量随机化的多中心实验中，Martin等［15］指出，用安慰剂的患者中8%出现PTH下降30%以上，而用Paracalcitol者中68%的患者PTH下降30%以上。

3.4手术治疗:甲状旁腺次全切除术，其手术指征为：①存在比正常范围高8倍的iPTH浓度，而对药物治疗抵抗的高钙、高磷血症。②生物学问题，如骨折、四头肌腱撕裂、儿童骺脱离。③钙化防御［16］，这是一绝对的适应症。④近年来已提议当甲状旁腺重量超过1g，用活性维生素D治疗6～8周后iPTH浓度仍不下降时，应考虑行甲状旁腺切除术。⑤合并严重甲旁亢的患者等待肾移植时。因肾移植后，甲状旁腺的增生不易逆转。研究表明，肾移植后4%的患者平均在37个月后需行甲状旁腺切除术［17］。详细的手术步骤可参考标准的教科书。当前尚未明确甲状旁腺全切和大部切除哪一种术式更可取。甲状旁腺全切术对等待肾移植的患者有缺点：肾移植后需长期依赖活性维生素D的治疗，术后iPTH浓度下降，常伴低钙血症，易出现手足抽搐征。对低钙血症和（或）手足抽搐的患者，应密切监测血清钙浓度并给予静脉补钙。为避免肠道中钙磷沉积应在两餐之间摄入钙盐。为激活肠道钙的转运，予活性维生素D3。剂量的多少由低钙血症的程度决定。严重病例每天共需6ug的钙三醇。活性维生素D的剂量最后需逐渐减少，并定期监测血清钙和碱性磷酸酶的浓度。

3.5甲状旁腺内钙三醇或乙醇注射： ①乙醇注射 超声引导下甲状旁腺内乙醇注射是1992年由Giangrande等提出。局部注射无水乙醇可使增生的甲状旁腺组织硬化，体积缩小，因而对钙三醇治疗的敏感性提高。虽然Fletcher等［18］报道此方法的效果不可预测且远期效果较甲状旁腺切除术差，但此方法在日本已普及。日本学者予选择性的经皮乙醇注射(PETT)作为其他治疗的辅助治疗，其治疗目的是通过乙醇选择性地破坏疑有结节增生的腺体。②钙三醇注射 选择性地获得甲状旁腺内更高的钙三醇浓度而不增加循环中钙三醇的水平，其抑制PTH合成和分泌的作用更强。

3.6透析治疗:磷的除去与每次血透持续的时间和血透间期直接有关，为更好地控制血磷，每周需血透3次，每次持续时间需在4h以上。

3.7钙模拟剂：［19］ 可有效地且有选择地激活甲状旁腺的钙受体。研究发现其不直接和钙受体的钙结合位点发生作用，却引起立体异构的改变，可能通过在跨膜区的相互作用致钙的亲和力提高，同时使剂量反应曲线左移。简单地说，它们"误导"了甲状旁腺，以致甲状旁腺好像在高钙的环境中起作用。Wada等［20,21］研究了钙膜拟剂NPSR-568对CRF鼠的作用，结果显示钙模拟剂NPSR-568不仅使循环中iPTH的浓度迅速下降，而且抑制了甲状旁腺细胞的增生。因骨细胞也有钙受体和其他的钙敏感蛋白，故钙模拟剂可阻断或逆转尿毒症鼠的纤维性骨炎。目前钙模拟剂是否将替代活性维生素D3制品尚不能肯定。如果钙模拟剂有促进低钙的倾向，为了克服肠道钙吸收障碍和保持正常血钙，可能必须补充活性维生素D3。

3.8 1α-羟化酶的肾外表达与CRF钙、磷代谢紊乱的治疗 近年研究表明，1α-羟化酶不仅在肾脏表达，而且在许多肾外组织表达。Monkawa等［22］证实1α-羟化酶在巨噬细胞上游表达。既然1α-羟化酶在巨噬细胞上有表达，当CRF时，肾内的1α-羟化酶活性下降或缺失致活性维生素D3的合成降低甚至缺乏，可否通过刺激单核细胞/巨噬细胞（如用卡介苗），使其上的1α-羟化酶活性增高，从而提高25-羟维生素D3向1, 25-双羟维生素D3的转化，以减少或取代活性维生素D3治疗。但这仅是一新的思路，其机制和可行性尚待证实

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