药源性胰腺炎及其防治
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【摘要】 目的 了解药源性胰腺炎发病特点与诱发药源性胰腺炎相关性药物的临床表现，供临床医师参考，促进合理用药、安全用药。方法 查阅国内外相关文献，进行归纳总结。结果 多类药物在治疗时可以引起急性胰腺炎。结论 应加强对药源性急性胰腺炎相关药物的监测及时发现，正确治疗。
【关键词】
药源性胰腺炎；药物不良反应；防治
作者单位：653100云南省玉溪市人民医院药剂科
药源性胰腺炎(drug-induced pancreatitis, DIP)是由用药诱导的一种医源性消化道急症。近年来随着化学药品的大量应用，药物致急性胰腺炎有所增加，但因致病药物的类别和患者机体状况的差异,不少人缺乏内科急性胰腺炎(acutepancreatifis，AP)那样典型的腹痛、呕吐、发热乃至酶学特征,常易误诊和漏诊,多数病情相对较轻,预后好。本文通过查阅有关文献，对可引起胰腺炎的主要药物进行回顾分析，将这些药物的分类及其防治综述如下，以提高临床合理用药，安全用药。
1 背景
20世纪50年代已有DIP的报道，药物种类逐年递增，但DIP的真实发生率非常难以估计。日本进行的一项全国性的调查研究显示，全部急性胰腺炎病例中，1.2％由药物引起[1]。
2 诱发DIP的药物及相关病例报道
2.1 抗肿瘤药物 以L-天门冬酰胺酶最多见，发病率为1%~26%[2]，其中大部分患者同时使用细胞生长繁殖抑制药物，如长春新碱、长春碱、6-巯基嘌呤。半数起病迅速,平均用药后6 d发病,轻者仅实验室检查异常,4.7%[3]临床表现典型而血、尿淀粉酶不高,预后极差。个别人可始终无症状而在夜间猝死。
高血脂及高雌激素水平者因体内天冬氨酸转氨酶活性较高,用药后易于发病。随着环境污染的加重,肿瘤发生率的猛增,化疗已广泛用于临床肿瘤治疗,临床医师应提高对化疗药物不良反应的认识,尤其患者在化疗过程中出现剧烈的上腹部疼痛伴恶心呕吐的症状时,除考虑化疗导致的胃肠反应外,需警惕急性胰腺炎的发生,密切监测胰酶等指标,如经实验室检查或影像学证实,须及时停用化疗药物,按急性胰腺炎的原则进行治疗,以免造成严重后果。此外，由于本类药物不良反应较多,因此,DAP病情易为其他毒副作用症状所盖，需在治疗过程中及时进行血清酶学检查或做胰腺B超、CT等检查。
2.2 利尿剂 本类药物诱发的AP起病快,非中毒剂量即可发病,一般认为与过敏反应有关。临床多发生于妊娠、高血压、肾炎治疗期间,与所用品种、剂量、剂型、疗程、用法用量等因素有一定相关性,其常见诱发剂量为[2]:氯噻嗪25～100 mg/d,氯噻酮50 mg/d,速尿40～80 mg/d,多于用药后3～5周内。多数人有典型的AP表现,但少数人仅见淀粉酶活力轻度(1.5～2倍)升高。极个别特异质反应者可突发休克或猝死。
2.3 抗菌药 红霉素、罗红霉素、利福平、四环素、呋喃坦啶、甲硝唑、异烟肼等多因引发过敏反应、影响胰腺的正常排泌等机制而致病。某些药品随用量、疗程的不同兼具多重致病机制。SPSA、氨苄西林、替卡西林、利福平亦可致DAP的反复发生,激发试验(+)。Bartels等[4]认为磺胺基团对胰腺有一定毒性,Bartels(1992)已报道1例复方磺胺甲基异唑(复方新诺明)引起的AP。过量应用四环素可单独引发典型AP大剂量使用抗AIDS新药2,3-二去氧核苷酸时DAP的发生率高达3%～17%,有时停药还不能缓解。
由于异烟肼在预防及治疗结核病中的应用日益广泛，因此可以预料，将会有更多的异烟肼引起胰腺炎的病例。鉴于此，在考虑异烟肼可能的副作用时必须注意到急性胰腺炎。
2.4 非甾体类抗炎药物 乙酰水杨酸、5-氨基水杨酸、舒林酸、吲哚美辛、柳氮磺胺吡啶、对乙酰氨基酚、吡罗希康、甲氯灭酸、羟基保太松、酮基布洛芬、萘普酮、布洛芬、对乙酰氨基酚等均可引起AP,其机制与影响腺体的出、凝血致胰腺营养血管血栓形成或栓塞,胰管堵塞等有关[5,6]。
在过量使用对乙酰氨基酚过程中AP常与暴发性肝功能衰竭(FHF)相伴出现,症状易为FHF所掩盖,故在使用过程中要严格控制用量，并密切监测血清淀粉酶等实验室检查。
2.5 甾体类激素 雌激素、口服避孕药引发的DAP者多见于青年女性或用于更年期替代治疗者,尤其是原已有血脂偏高者。研究显示[8]，40岁以上或有高脂血症家族史的患者应慎用雌激素，一旦出现胰腺炎立即停用雌激素。
长期使用肾上腺糖皮质激素、性激素、口服避孕药等可使血中脂肪微粒凝集,栓塞胰腺,致胰酶作用于乳靡微粒,释放出大量脂肪酸,继发局部毛细血管和腺泡损害而致AP[7]。肾上腺糖皮质激素所致的AP发病不受年龄限制,多数为高淀粉酶血症,部分患者以腹痛为主诉,可伴有消化道出血、糖尿病、高血脂等,易被误认为是应激性溃疡等疾病。因此临床医师应对这一不良反应引起高度重视，提高诊断准确性。
2.6 中枢神经系统药物 丙戊酸治疗的许多病例，重复给药是可发生复发性急性胰腺炎。研究显示[9]：腺泡细胞空泡形成，间质炎性浸润和小叶萎缩，且呈剂量依赖性。剂量范围从30~85 mg/(kg•d)连续服用7个月至4、5年后。有研究报道[11]，服药后最初几个月最容易出现胰腺炎，且以年轻人居中(平均年龄16.4岁)。丙戊酸治引起的胰腺炎一般可在停药后痊愈，部分报道再激发试验阳性。AP还见于二氮嗪、氯丙嗪、卡马西平[10]。
2.7 抗胆碱酯酶类药物 据报道[2]，1例重症肌无力患者接受抗胆碱酯酶治疗后发生胰腺炎。有报道[12]急性有机磷农药中毒合并胰腺损害，其发病机制可能为以下几方面:①急性有机磷农药中毒时,胆碱酯酶活性受抑制,致乙酰胆碱积聚,副交感神经末梢兴奋,胰液分泌增多。②抢救农药中毒时所应用的一些药物如肾上腺糖皮质激素、抗胆碱能药物、利尿剂等也可加重胰腺损害,特别是既往有酗酒史或胆道疾患者,更易并发急性胰腺炎。急性有机磷农药中毒合并急性胰腺炎患者大多处于昏迷或躁动状态,很难描述腹痛症状,故腹痛发生率相对较少,缺少急性胰腺炎腹痛的典型表现,易使医生忽略了胰腺损害的可能,导致漏诊,使患者得不到及时治疗而加重病情。
治疗体会是:①急性有机磷农药中毒患者经洗胃并应用阿托品、解磷定治疗后,仍频繁呕吐、腹胀、呼吸困难,应考虑合并急性胰腺炎的可能。②对治疗过程中出现反跳现象的患者,除考虑传统病因外,应警惕并发胰腺损害的可能。对急性有机磷农药中毒患者,一定要注重发病初期的监测,除常规监测血胆碱酯酶活力外,尚需进行急性胰腺炎的常规监测,以免漏诊延误治疗,从而降低病死率。
2.8 H2受体阻滞剂 雷尼替丁引发胰腺炎的病例极少见。1例81岁患者服用雷尼替丁6个月后出现急性胰腺炎，停药后症状消失，实验室指标也恢复正常。其后的2个月中，当再次使用雷尼替丁时，又有2次急性胰腺炎发作，遂停用雷尼替丁[13]。
西咪替丁引发胰腺炎虽罕见，但有可能在用药后的2~4周内出现。早期的一项研究报道显示[8]，参加试验的所有患者当再次使用西咪替丁后，于16 h内又出现了急性胰腺炎的症状，这可能系西咪替丁的超敏反应所致。
2.9 他汀类药物 Abdul-Ghaffar[14]等报道同时口服洛伐他汀和吉非贝齐可导致AP。同时服阿伐他汀与水杨酸类药物,乙酰水杨酸和辛伐他汀,辛伐他汀与非诺贝特致AP亦有文献报道[15]。但较多患者仅服用一种他汀类药物诱发AP。
随着他汀类药物临床应用增加,患者服后出现腹痛、恶心呕吐、血尿淀粉酶明显升高等,除外其他因素,应考虑到AP的诊断,及早停用相关药物改用其他药物,积极治疗胰腺炎。
2.10 中草药 中草药在中医组方时因多系联合应用,逐一甄别到某一种具体药物致AP十分困难,加之民间上千年“中药无毒”的偏见,故文献报道甚少。已知[7]过量使用地龙、水蛭等可致内脏广泛出血,胰腺为最易受累器官之一。
2.11 干扰素和核苷类 以往文献中有多例应用干扰素后引起胰腺炎的报道[16-19],虽然未检索到替比夫定引起胰腺炎的报道,但已有其他核苷类似物相关的急性胰腺炎的报道[20-21]。
孙方利报道[22]的干扰素与替比夫定联用致急性胰腺炎和乳酸酸中毒提示,干扰素和替比夫定联合应用,可能增加与线粒体毒性相关的不良反应发生。胰腺与肌肉均是线粒体分布较多的器官和部位。故临床上慎用干扰素与替比夫定联用。
2.12 其他药物 莫小为报道[23]的静脉滴注藻酸双酯钠引起急性喉头水肿高度怀疑，引起急性胰腺炎一例喉头水肿及四肢末梢神经性水肿属于过敏性的不良反应,在已知的不良反应中未提及其他内脏末梢神经性水肿,现高度怀疑会引起十二指肠大水肿、胰头水肿,导致或引发了急性胰腺炎。建议临床:严格控制剂量,每日静脉滴注推荐用量100 mg/d,最大用量不能超过150 mg;严格控制滴速,需缓慢滴注,滴速20滴/min,溶媒选择0.9%氯化钠注射液250 ml。强烈建议不要选择5%葡萄糖、10%葡萄糖作溶媒。
McCarter(1992)[25]报告用异维A酸治疗皮肤病引起DAP,同时并存高甘油三酯血症。Falko还经激发试验证实服普鲁卡因酰胺能引起AP。苯乙福明(降糖灵)偶致胰腺坏死。Youssef等[26]报道,质子泵抑制剂奥美拉唑亦可引起AP。亦有报告首次摄入青霉胺即发生了DAP。Rominger还见3例服甲基多巴24 h后发生了DAP。此外高价静脉营养液、静脉补钙可升高血钙,二价钙离子促进胰酶原位活化并抑制胰酶降低,甚至造成胰腺循环障碍而致病。阿片类偶可因乏特氏壶腹部痉挛而升高胰管内压,引发AP。环孢素A、苯丙胺、消胆胺、苏林达、牛磺酸、肝素、华法令、地达诺新、奥曲肽、白细胞介素2、戊双脒等在个别特异者中亦可致病,发病机制不清楚[24]。
3 DIP的诊断、处理及预防
临床的DAP以水肿型最为常见,多数呈自限性经过,获及时确诊者50%以上停用致病药物后即可自愈。DAP预后明显优于胆石性或乙醇性AP,水肿型的病死率
3.1 诊断
3.1.1 诊断AP时需具备以下3点中的2条:①具有AP特征性腹痛。②血清淀粉酶活性增高≥正常值上限3倍。③AP特征性的影像学(强调CT)表现。特定情况下(如患者出现急性或慢性疾病致严重神志失常)腹痛可能无法评估,或血清淀粉酶可能低于正常值上限的3倍时,诊断AP必须有明确的CT诊断。
3.1.2 排除其他引起胰腺炎的原因外, 如胆源性或酒精性胰腺炎等。
3.2 处理
3.2.1 停止使用可疑药物
3.2.2 饮食、营养支持及肠道功能调理 AP患者除常规监测生命体征外,常规禁食对有严重腹胀、麻痹性肠梗阻者应进行胃肠减压。MAP患者一般于住院3~7 d内可恢复进食。SAP一旦明确诊断,患者通常数周内不能经口摄食,则应开始营养支持。
3.3 预防
预防药源性疾病的主要措施是：第一，必须重视对症用药，避免滥用药物。第二，合理使用药物，避免大剂量、超量使用。用药天数或疗程适宜。药物联合应用适宜。第三，用药过程中要密切观察药物的毒性反应。加强对药源性疾病的早期识别。第四，一旦疑及或出现药源性疾病，应立即停药并去医院诊治。
4 结语
随着药物在临床的广泛应用及其引起急性胰腺炎不断发生，合理使用药物得到了越来越多的重视，因此，在临床使用中应密切观察用药过程中患者的不适及在使用以上药物时要慎重，避免药源性急性胰腺炎的发生。一旦发现不适应依据临床资料以及他人用药经验,逐一排除所用的可能罹病药物或相关病因,对多药联用者应有计划地分步骤甄别,先停用最可疑的,然后再逐个对比排除,最终推知致病药物。必要时应立即采取各种方法处理。
参 考 文 献
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