药物治疗心房颤动的研究进展
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心房颤动(atrial fibrillation,以下简称 AF)是临床最常见的持续性快速心律失常。其危害主要为心悸不适,降低心排出量,是诱发和促进心力衰竭的危险因素,也是并发动脉血栓性栓塞,特别是脑卒中的主要危险因素(占20%以上)。我国成年人群中AF的发病率为0.77%,60~70岁为2.7%,80~90岁为9%,男性(0.9%)高于女性(0.7%)。我国现有心房颤动患者约800万[1,2]。近年来对AF发病及防治机制的研究逐步深入,复律药物及抗凝药物应用取得了飞速的发展。AF的非抗心律失常药物应用,以及抗心房纤维化与AF关系等成为该领域的研究热点。本文就AF的发病机制以及临床药物的防治研究等做一综述。
1发病机制
发生AF时,心输出量减少15%~20%以上。持续性或永久性心房颤动可致快速心律失常心肌病,两者均可加速心力衰竭【3,4】。因血液动力学及凝血机制变化引发动脉血栓性疾病是AF致残、致死的主要原因。AF引起动脉栓塞发生率高达20%~25%,其栓子可以来自左心房或其他部位的动脉,如主动脉弓或颈内动脉系统【3,4】。动脉栓塞可发生在AF持续48小时后,也可发生在复律后的数日以内[5]。
1.1局灶兴奋学说 肺静脉袖是局灶兴奋点的主要分布区域引发环形折返,是心房电快速冲动的来源,有较高的传导阻滞发生率[5]。人类肺静脉前庭,左、右心房可存在纤维化分布“梯度”,是AF发生、维持的重要解剖部位。是肺静脉袖线行消融治疗和左心房峡部消融终止折返治疗AF的解剖学依据[6]。心房内压、解剖结构、供血及神经分布和毗邻关系等因素可使房内存在非均质电传导和电活动的生理性不同步,利于折返形成诱发房性心律失常。近年研究认为导致心房非均质电活动差异使心房肌、肺静脉纤维化是AF病理基础。纤维化和纤维病灶交织在一起可能是心房电传导不均一的主要原因。
我国学者王擎、张贺钦研究认为,AF心房自律性增强和传导异常与Nup155基因突变相关,Nup155主要控制遗传物质mRNA,也控制重要蛋白质由细胞质向细胞核逆转,当Nup155基因发生突变时可致心房肌自律性增强和传导异常。在部分局灶兴奋型AF患者心房内5-羟色胺及其受体(5-RT和5-RT.R)的量高于正常人5~7倍。通过钙离子超负荷刺激心房细胞延迟后除极,提前收缩引发AF。后两者研究为AF治疗提供新靶点。
1.2 多发子波折返学说:Moe及其同事于1955年提出了多发子波折返学说(multiple-wavelet hypothesis)。他们认为波阵面在心房内传布的过程中分裂成几部分,从而各自产生具有自我复制能力的子波,子波成为异位局灶快速冲动之源。房性早搏可引起心房内多个子波折返而导致AF,若心房内没有形成多条折返径路的基质,即使有触发因素,也不能发生AF;反之,有形成多个子波折返激动的异常基质存在,若没有触发因素,AF也很少发生或复发 [7] 。
2 AF的防治
2.1 控制心室率 《ACC/AHA/ESC AF诊疗指南》(2006年版)曾指出:凡新发AF,除有紧急情况(如急性心肌梗死并发AF所致心源性休克、心力衰竭、顽固性心绞痛并急性AF等)需要直流电复律治疗外,慢性持续性快速AF经复律治疗无效及快速AF复律前的治疗均为适应症。以静脉用药为主,在24~48小时内静息心率控制在60-80次/分,轻度活动心率在90~110次/分。药物治疗失败,可行导管消融及安装起搏器控制心室率[8]。
2.2 控制心脏节律
2.2.1药物复律
有以下指征者可考虑药物复律:
(1)急性心梗、心力衰竭致新发AF快速心室率,同时伴有血液动力学障碍、低血压、心绞痛、心力衰竭加重的患者(I.C.);
(2)AF发作时血液动力学稳定,但症状难以忍受的患者(I.C.);
(3)初发AF或者持续AF预计复律后复发几率不高的患者(一般认为AF病史
(4)各种复律措施复律成功后,未接受药物维持窦性心律的患者(IIa C)。
复律成功率约为50~60% [3] 。急性心梗并发心房颤动出现休克、顽固性心绞痛、急性心力衰竭立即给予直流电复律后应用药物维持窦性心律,预激综合征诱发AF患者应直流电复律或择期导管消融治疗。
2.2.2导管消融复律
导管消融技术发展迅猛,国外成功率在90%以上,国内成功率也近90%[8,9],个别医院报道100%。但受技术条件所限,受益者与AF患者(800万)相比,应用比例很少(仅占5%),目前该技术可作为一种治疗策略,推荐为二线疗法,应用时要选择好适应症,其远期疗效、并发症和效价比尚需进一步探讨。
2.2.3起搏器除颤应用
房室消融长期起搏治疗也带来一些副反应,AF房室结消融后出现室内传导阻滞者安装双腔起搏器较单腔起搏器为优。
2.2.4抗凝治疗
AF患者需长期抗凝治疗,已成共识。除孤立性AF或有治疗禁忌症的患者外,均应进行抗凝治疗。国内学者认为国际化标准值(INR)1.6-2.4低强度是安全有效的。我国现有心房颤动患者约有800万,并发栓塞患者多达100万以上,给家庭和社会带来沉重的负担,AF的抗凝治疗任重道远。应增强患者对抗凝药物依从性,普及抗凝疗法。
2.2.5非抗心律失常药物
2.2.5.1他汀类药物他汀类药物除具有独立的调脂作用外,还对心血管疾病具有“多效性”,其抗炎、抗氧化应激作用等可以显著降低CRP,使AF的持续时间缩短,有效不应期延长,房内传导时间缩短[11]。氧化应激对AF的发生和维持起了重要作用,氧化应激增强可促进心房肌细胞凋亡、间质细胞纤维增生导致心房肌重构[10,11]。近年研究发现他汀类药物对钾通道h:KV3.5及KV4.3产生浓度依赖型阻滞,延长了动作电位时程,并对1kur、Ito增加平台电流的高度和维持的时间,对AF可能有治疗作用[12,13]。Young xu等[14]对449例高血压、冠心病患者治疗过程中加用阿伐他汀40mg/d,5年随访中发现应用他汀类药物治疗的患者比未用者AF的发生率减少32%。Ph Hanna等[15]对25268例EF
2.2.5.2转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素II抑制剂(ARB)抗心律失常作用早已被人们注意[13]。近年来大量对高血压、冠心病及糖尿病治疗的临床资料显示其能明显降低AF的发生率[13]。近来有关研究表明,ACEI及ARB与其他抗AF的复律药物联合应用有协同加速AF转换为窦性心律的作用[13]。ACEI及ARB通过抑制肾素--血管紧张素系统阻滞心房肌重构防治AF[13,17]。研究证明,缬沙坦能够降低高血压小鼠心肌纤维化的程度,同样,坎地沙坦能降低房颤模型犬的心肌间质纤维化和AF发作持续时间。虽然最近一个临床实验表明,缬沙坦对伴发心血管疾病、糖尿病及左房扩大的AF患者一年后AF的复发没有影响,与以前的动物实验和临床研究结果相矛盾。但此类药物对抗心房纤维化及AF的作用应深入探讨]。
2.2.5.3胰岛素 在治疗糖尿病过程中有发现防治AF的作用,从其作用机制看有改善心肌重构和离子通道的作用,但没有准确的剂量,“极化液”防治AF是否有效,尚不能肯定胰岛素的作用[17]。
近年来针对AF的研究取得了一些新的进展,但复杂的发病机制使许多问题仍有待进一步地明确。大量研究结果,不仅为控制室率还是节律这个古老问题注入了新的临床依据,同时使临床工作人员在治疗方法学上更加个体化、合理化,抗凝药物在临床上的广泛应用,使血栓防治更加规范化,非抗心律失常药物防治AF研究开辟了新的治疗途径。然而AF防治仍然是临床难题。传统的复律药物的疗效是肯定的,但是其副作用,特别是长期应用所导致的心律失常一直是困扰广大临床工作者的的难题,寻找疗效高、毒副作用小的新型复律药物是未来的发展的方向。
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