辅助生殖的儿童生长发育和内分泌代谢的变化
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[摘要] 辅助生殖技术（assisted reproductive technologies）解决了众多不孕不育患者无后代的难题，但辅助生殖技术的儿童其体格、智能、精神心理、内分泌及代谢与自然妊娠儿童有无差别倍受关注。本文对辅助生殖技术相关的出生缺陷和风险进行综述，以提高对辅助生殖技术的认识。
[中图分类号] R711.6 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2013）02（a）-0022-03
1978年，世界首例试管婴儿诞生，这是20世纪继心脏移植后又一医学奇迹。从此，全球掀起了用辅助生殖技术来解决不孕症的热潮，通过辅助生殖技术出生的婴儿逐年增加，辅助生殖技术技术在不断改进和创新，由普通体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer）即“试管婴儿”，到冻融胚胎移植（freezen and thawn-embryo transfer）、胞浆内单注射（introcytoplasmic sperm injection）、种植前遗传学诊断（pre-mi-plantation genetics diagnose）及配子输卵管移植（gamete introfallopian transfer）等，全球已有400余万通过辅助生殖技术出生的儿童。辅助生殖技术使不孕不育患者圆了有后代的梦，但辅助生殖技术是否影响儿童的体格、智能、精神、心理、内分泌及代谢呢？国外对辅助生殖技术儿童与自然受孕儿童有不同年龄段和不同角度的对比，而国内相关研究甚少，尤其缺乏辅助生殖技术儿童内分泌及代谢方面的研究。
1 不同年龄段辅助生殖技术儿童的研究
1.1 新生儿期
从结扎脐带到生后28 d内的婴儿称新生儿。王雪梅等[1]将211例试管婴儿与自然受孕的218例对照，观察母亲妊娠期的合并症、是否多胎、胎儿窘迫、出生窒息、出生缺陷、生后合并症、转儿科住院及存活等情况，发现试管婴儿组心脏畸形率高于对照组，但差异无统计学意义。夏爱丽等[2]观察248例试管婴儿和64例自然受孕婴儿的胎龄、体重、身长、阿氏评分（Apgar评分）、先天畸形发生率等，发现试管婴儿出生缺陷率较自然受孕者高；而2 393例不同试管婴儿方法单胎的新生儿缺陷和低体重儿无差异，双胎显著增加低体重儿比例，3胎可能增加出生缺陷[3]。62例试管婴儿早产儿与71例自然受孕早产儿相比，前者并不影响眼睛生长、眼内压、角膜曲度、视网膜的血管形成[4]，有研究显示体外受精婴儿与自然受孕儿出生时身体状况总体上无明显差异，生存质量相同[5]。试管婴儿不影响足月儿眼部生长，但若出生体重
1.2 婴幼儿期
出生至3岁为婴幼儿期。北大深圳医院发现33例单胎体外受精儿与33例自然受孕儿1岁内发育无差异，且血常规、甲状腺功能、苯丙酮尿检均正常[8]。101例试管婴儿（单胎儿65例，双胎儿36例）与同期自然受孕单胎婴幼儿79例，双胎婴幼儿22例的出生情况、体格和精神运动发育指标也无差异，婴幼儿的身体发育和营养情况只与低出生体重和母亲文化程度有关[9]。国内其他学者也得出相似结果[10]。另有301例0～1岁胞浆内单注射婴儿、837例试管婴儿与4 000例自然妊娠婴儿对比，胞浆内单注射或体外受精婴儿的心血管、泌尿生殖、肌肉骨骼、中枢神经、消化道等系统畸形，染色体和代谢方面的异常是自然妊娠儿的2倍[11]。
1.3 学龄前期
欧洲5个国家合作完成的5岁小儿的认知和运动功能的研究结果显示，511例胞浆内单注射婴儿、424例试管婴儿、488例自然妊娠婴儿，各组的认知和运动功能无差异；在540例胞浆内单注射婴儿、437例试管婴儿与538例自然妊娠儿对比中，胞浆内单注射婴儿发生先天畸形率最高，且胞浆内单注射婴儿和试管组需要更多的保健资源[12-13]。
1.4 学龄期
入小学至青春期前为学龄期。国内未见此年龄段试管婴儿的报道，国外仅有2篇。经7年随访发现在性别、生年、居住地区、产次、母亲年龄、社会经济地位相匹配的前提下，试管婴儿出生后住院率和医疗保健费用均高于自然妊娠出生儿，尤其是多胎试管婴儿儿医疗保健消费、住院花费高于单胎的试管婴儿，5～8岁的胞浆内单注射婴儿和试管婴儿神经运动生长与自然妊娠儿无差异[14-15]。
1.5 青少年期
在年龄、性别相匹配条件下，青少年总体脂试管婴儿组高于自然妊娠组，而肩三角区皮脂厚度低于自然妊娠组，且有更高的周围皮脂厚度、周围体重、周围体脂比；在信息处理、注意力、视觉运动功能方面两组无差异，提示体外受精青少年认知功能正常[16-17]。
2 不同角度辅助生殖技术儿童的研究
2.1 内分泌及代谢研究
通过测血清胰岛素样生长因子Ⅰ（IGF-Ⅰ）、胰岛素样生长因子结合蛋白3（IGFBP-3）、身高、体重、头围、腹围、体重指数（BMI）、脂肪皱褶来观察试管婴儿和胞浆内单注射儿童出生后的生长因子和生长发育情况，236例胞浆内单注射、173例试管婴儿、1 530例自然妊娠儿3岁内的纵向研究以及68例胞浆内单注射、67例试管婴儿、70例自然妊娠儿5岁内的横断面研究，发现单胎女孩的出生体重胞浆内单注射自然妊娠儿；而横断面的儿童队列研究，目标高度和生长因子相同；以上可看出胞浆内单注射、试管婴儿儿童总的生长模式是正常的[18]。年龄（5.9±0.2）岁的试管婴儿组的骨龄、空腹血糖、空腹胰岛素、血脂、IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ、IGFBP 1-3与自然妊娠儿童对照显示前者IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ水平和身高大于后者，并有轻微有利的脂质分布；推测体外受精导致后者的变化是通过改变有关生长和新陈代谢的基因甲基化作用有关[19]。
因3个月婴儿的基础生殖激素反映了垂体-性腺轴的功能，该轴在出生3个月时有短暂活跃，对平均年龄为3.1个月的婴儿测量血黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、性激素结合球蛋白（SHBH）、抑制素B、睾酮（T）和长度的前瞻性队列研究（125例胞浆内单注射、124例试管婴儿、933个自然受孕儿）结果显示胞浆内单注射组T显著小于自然受孕组，且LH/T升高，胞浆内单注射婴儿的间质细胞功能损害可能遗传自父亲，这一发现的临床意义尚不确定[20]。
测量4～14岁106例试管婴儿儿童、68例自然妊娠儿的血清T3、T4、TSH、抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPO）、抗甲状腺球蛋白抗体（TGA），若TSH大于5 μIU/mL加做甲状腺B超并重复测血TSH，再测TSH仍大于5 μIU/mL时，则认为是高促甲状腺素。发现试管婴儿组中有7/106例高TSH，而68例自然妊娠儿无高TSH，表明试管婴儿组TSH高于自然受孕组，推断试管婴儿组有高TSH伴轻微TSH抵抗；而T3、T4浓度无差异，两组TPO、TGA正常[21]。
2.2 IVF儿童患脑瘫的风险会增加
Hvidtjrn等[22]在校正母亲年龄、性别、产次、小于胎龄儿、教育水平前提下，对6年间出生的所有体外受精和自然妊娠的活单胎和双胎儿童进行研究，发现试管婴儿儿童患脑瘫的风险增加，而校正多胎或早产时，试管婴儿独立影响消失，当多胎和早产均包括在多变量模型中时，早产仍与脑瘫风险有关。无论单或双胎试管婴儿儿童，高早产率增加了试管婴儿儿童患脑瘫的风险。
2.3 试管婴儿儿童患肿瘤的风险与自然妊娠儿童是否一致
Kallen等[23]将26 692例试管婴儿儿童患肿瘤的人数与自然妊娠儿童比较，结果显示母亲年龄、产次、吸烟、不育、先前的流产，BMI和多胎不会影响后代患肿瘤的风险，而高出生体重、早产、肺部疾病和低Apgar评分是肿瘤的危险因素。该研究中53例试管婴儿儿童患肿瘤（血液系肿瘤18例，眼或中枢神经系统肿瘤17例，其他实质脏器肿瘤12例），结论是试管婴儿儿童患肿瘤的风险增加。通过调查美国国家基本医疗研究数据库1989～2001年的试管婴儿儿童和所有活胎患视网膜母细胞瘤的病例，结果显示176例小于5岁的试管婴儿儿童无视网膜母细胞瘤，而358 094例小于5岁的自然妊娠儿童中有24例，显示试管婴儿不增加儿童患视网膜母细胞瘤的风险[24]。
总之，不同年龄段和不同角度辅助生殖技术儿童的研究显示，辅助生殖技术是很成熟的技术。随着全球辅助生殖技术儿童逐年增加，他们的生长发育越来越受到国内外学者及众多家长的重视，但目前研究对象多局限在5岁以内，有待于拓展研究面，增加研究例数，改变目前研究面较窄的现状。
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（收稿日期：2012-10-31 本文编辑：谷俊英）