造影剂肾病的临床病理表现及防治
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邹古明 谌贻璞 １０００２９卫生部中日友好医院肾病中心
近年来，随着血管造影和介入治疗的推广，造影剂肾病( RCN)发病率日益上升，已是当今医源性急性肾衰竭的第3位病因。我们仅就其发病机制、表现及防治作一简介。
造影剂肾病的发病机制
临床观察证实，RCN的发生主要与肾血循环障碍和肾毒性有关。 造影剂可使血管收缩因子(如腺苷、钙离子及内皮素等)与舒张因子(一氧化氮和前列腺素等)失衡，初期诱发肾血管一过性舒张，而后很快强烈持续收缩，肾脏缺血、缺氧，损伤肾小管。肾髓质对缺氧最敏感，所以损伤最重。 造影剂对肾小管上皮细胞还有直接毒性作用。造影剂引起的尿酸盐增多、TammHorsfall蛋白分泌增加，阻塞肾小管，也是导致肾小管损伤的因素。
发生造影剂肾病的危险因素
肾功能不全 肾功能不全病人肾脏代偿能力下降，易发生RCN。其发病率随血清肌酐(SCr)水平上升而上升。有资料显示，SCr水平＞133μmol/L(1.5 mg/dl)的病人，造影后RCN发病率可较肾功能正常病人增加21倍。
糖尿病 伴肾功能不全的糖尿病患者SCr处于133～601μmol/L(1.5～6.8mg/dl)时，RCN发病率为8%～92%，明显高于不伴糖尿病的肾功能不全患者，这可能与糖尿病的血管病变相关。不伴肾功能异常的糖尿病是否为RCN危险因素，认识尚未统一。
造影剂用量 尽管临床上一般会选用毒性较小的造影剂，但是很多研究表明，造影剂用量大仍是引起RCN的独立危险因素。
其他因素 包括血容量不足、充血性心力衰竭、肝硬化、肾病综合征、高龄(＞70岁)、动脉粥样硬化、使用血管紧张素转换酶或非甾体类抗炎药等，但尚缺乏证据说明它们是RCN的独立危险因素。
多发性骨髓瘤曾被认为是RCN的高危因素，但相关实验却未能证实这一点。目前认为多发性骨髓瘤患者出现的急性肾衰竭与肾小管腔轻链蛋白凝积、高尿酸及高钙相关，而与造影剂无关。
有研究表明，不伴上述危险因素时RCN的发病率为3%，而伴有上述1～4个危险因素时，其发病率＞12%。
RCN的基本病理变化是急性肾小管坏死，肾小管上皮细胞严重颗粒和空泡变性，进而崩解脱落，细胞碎屑瘀积于肾小管腔。位于肾髓质的髓袢和集合管病变尤为严重。肾间质弥漫水肿。肾小球无明显病变。
造影剂肾病的临床表现
应用造影剂后迅速出现急性肾衰竭为该病主要表现。SCr常于造影后1～2天升高，3～5天达峰值，7～10天恢复至基线。多数患者肾功能可恢复正常，但是25%～30%的患者仍可遗留慢性肾功能损害。SCr升高同时也出现肾小管功能异常(尿钠排泄增加、尿糖阳性及尿渗透压降低等)及尿酶升高(反映肾小管上皮细胞损伤)。患者的尿改变轻(轻度蛋白尿、颗粒管型、上皮细胞管型等)。RCN多表现为非少尿型急性肾衰竭，故造影后若不检查肾功能及尿液，则易造成RCN漏诊。
RCN诊断标准尚未统一，通常认为造影后2天内SCr迅速升高，比造影前升高44.2μmol/L (0.5mg/dl) 或升高≥25%，即可诊断。
预防与治疗
造影剂选择造 影剂具有一定肾毒性，此毒性与其在溶液中解离的微粒数相关。依照造影剂能否在水中离解，可将其分为离子型和非离子型两类；根据其溶液的渗透压高低，它又可分为高渗、等渗及低渗性3种。一般而言，离子型、高渗造影剂(如泛影葡胺、泛影钠)肾毒性大，而非离子型、等渗造影剂(如碘克沙醇)及非离子型、低渗造影剂(如碘帕醇、碘海醇)肾毒性小。具有RCN危险因素的病人应首选后者进行造影。
另外，减少造影剂的用量也可以降低RCN发生率，有文献报道造影剂用量＜2ml/kg时相对安全。造影剂用量与RCN发病率之间并非线性关系，而是一种阈值关系，为此，Cigarroa等设计了一个公式，来计算肾功能不全病人使用造影剂的阈值。公式：5ml×体重(kg)÷SCr(mg/dl)。他们对115例作心血管造影的慢性肾功能不全病人进行了回顾分析，发现造影剂剂量超过阈值者RCN发病率为21%，而未超过阈值者仅2%；其中糖尿病患者48名，造影剂剂量超过阈者RCN发病率为38%，未超过阈值者仅6%，所以对糖尿病患者用药时更应谨慎。
水化处理 水化是使用最早、目前仍被广泛应用的预防RCN的有效方法。水化可以防止肾小管内蛋白凝固及结晶形成，减少RCN发生。但对高危病人，它并不完全有效，约11%的慢性肾功能不全病人在补液后仍能发生RCN。 目前普遍采用的补液方法是：0.45%NaCl，于造影前、后 以1.0～1.5ml/(kg ・小时)滴速持续静滴12小时，保持尿量达75～125ml/小时。对左心功能不全的患者，需要注意补液量及尿量，以防加重心力衰竭。有人给患者造影前口服补液，造影后再静滴补液6 小时，效果与上述方案类似。 最近有学者提倡用130mEq/L碳酸氢钠静滴来预防RCN，用法：造影前以3ml/(kg ・ 小时)速度滴注1小时，造影后再续以1ml/(kg ・ 小时)速度滴注6小时。与氯化钠水化疗法相比， 该疗法的RCN发病率显著下降(13.6%比1.6%)，我们认为此良好疗效可能与碳酸氢钠改善肾髓质酸性环境、减少自由基产生相关。
腺苷受体抑制剂 腺苷是肾脏缩血管物质。腺苷受体分为：A1、A2a、A2B、A3，前两者亲和力高。A1受体主要分布在入球小动脉和肾小管，A2a主要分布在出球小动脉，髓质毛细血管则同时拥有两者。A1受体激动可引起肾血管收缩，而A2a受体激动则引起肾血管舒张。肾功能不全患者，造影剂可激动A2a和A1受体，前者引起早期舒血管作用，后者引起持续的血管收缩。茶碱作为腺苷受体拮抗剂已引起人们注意。早期研究表明茶碱可以减轻造影后的肾小球滤过率下降，但是最近研究却未证实茶碱对预防RCN有效，这可能与茶碱对A1、A2a受体均有抑制作用有关。最近，动物试验已显示，特异性A1受体拮抗剂KW-3902能预防RCN发生，需进一步验证。
多巴胺 多巴胺在小剂量时(0.5～2μg/kg・分)与肾动脉上多巴胺受体结合，能增加肾血流量及肾小球滤过率，理论上可能拮抗造影剂的缩血管作用。但是实际应用时其预防RCN的疗效不著，而且用量较大时，还能与β和α受体结合出现不良反应。目前临床已不用其预防RCN。
非诺多泮 非诺多泮是高度选择性的多巴胺DA-1受体激动剂，甚至在很高的浓度下也无DA-2受体和α、β受体激动作用，因而能避免激动上述受体所带来的不良反应。它能引起肾脏血管舒张，增加肾血流量及肾小球滤过率，而且其效力为多巴胺的6倍，故已被应用于预防RCN。有研究发现，应用非诺多泮时RCN发病率为4.7%，而对照组为18.8%，对糖尿病患者尤其有益。另有随机对照研究比较了试验组(用0.45%Nacl和非诺多泮静滴)及对照组(仅用0.45%NaCl静滴)疗效，发现非诺多泮能减轻造影后1小时的肾血流量减少(15.8%比33.2%)，降低2天时RCN的发生(21%比41%)和3天时的CCr水平(248±34μmol/L比318±88μmol/L，即2.8 ±0.38 mg/dl比3.6 ± 1.0 mg/dl)。
N-乙酰半胱氨酸(NAC) NAC预防RCN的作用近年受到重视，其疗效可能与NAC抗氧化作用和NAC通过NO发挥的舒血管效应相关。有一组针对慢性肾功能不全患者的研究，比较了试验组(予0.45%NaCl静滴及NAC口服)及对照组(仅予0.45%NaCl静滴)疗效，结果前者RCN发病率为2%，后者为21%。另一组随机双盲对照研究，试验设计同上，试验组RCN发病率为8%，对照组为45%。还有一组针对冠状动脉造影患者的研究，采用NAC静脉给药，结果试验组(0.9%NaCl加NAC静滴)RCN发病率为5%，而对照组(仅给予0.9%NaCl静滴)为21%。但是，目前仍不能断定NAC对预防RCN确实有效。
钙离子拮抗剂 钙离子拮抗剂(CCBs)对肾脏血管起舒张作用，且对入球小动脉扩张作用强于出球小动脉。有研究提示CCBs可以减轻造影后的肾小球滤过率下降和肾血管持续收缩。不过有学者对86名患者进行随机双盲对照试验，并未发现硝苯地平组和对照组的RCN发病率有显著差异。另有学者对121名患者进行研究，也未发现CCBs对预防RCN有效。
内皮素受体拮抗剂 内皮素是体内最强的收缩血管物质，肾血管对其十分敏感。内皮素有ETRA(位于血管平滑肌细胞，与内皮素结合可使血管收缩)和ETRB(位于内皮细胞，通过合成NO和前列环素调节血管舒张并对ET进行清除)2种受体。内皮素与ETRA结合可引起肾血管收缩，肾血流量和肾小球滤过率下降。用大鼠进行的动物试验显示，选择性ETRA拮抗剂BMS-182874可减轻造影后CCr下降及肾小管损害。但是，目前临床试验尚未验证这一疗效。
利尿剂 利尿剂常被用于预防DCN，传统观点认为它们可以减少肾髓质氧消耗，从而减轻造影剂所致缺血肾损害。但是，近年对血管造影的慢性肾功能不全患者研究发现，0.45%NaCl静滴、0.45%NaCl加甘露醇静滴，及0.45%NaCl加呋塞米静滴的RCN发病率分别为11%、28%和40%，表明利尿剂不但无预防作用，反而增加了DCN发生。因此，不应该推荐常规应用呋塞米或甘露醇预防RCN。
预防性透析 无论血液透析还是腹膜透析都可以有效清除造影剂。然而相关试验并没有发现它们能减少RCN发生。因此，预防性透析不应被推荐。
其 他 ①心钠素： 能增加肾脏血流量，并能扩张入球小动脉，收缩出球小动脉，在不增加肾血流基础上增加肾小球滤过率。但是，有学者对肾功能不全患者进行了随机双盲对照试验，心钠素按0.01、0.05和0.1μg/(kg・分)3种剂量于造影前及造影后30分钟投给，结果无论CCr水平还是RCN发病率都未见改善。 ②前列腺素E1是：强血管扩张剂。有学者对130名慢性肾功能不全患者进行了试验，按20 ng/(kg・分)剂量给予前列腺素E1。与对照组相比，造影剂引起的CCr上升被显著抑制。但是尚需进一步临床验证。 ③L-精氨酸：为NO前体。慢性肾功能不全通常伴有NO水平不足。有学者对42名行冠状动脉造影的肾功能不全患者进行了随机对照观察，与对照组(用0.45%NaCl静滴)比较，未发现L-精氨酸对RCN具有预防作用，但也需进一步临床观察。
综上所述，目前预防RCN的有效方法为选用非离子型低渗造影剂，减少造影剂用量及水化处理(可用碳酸氢钠溶液进行水化)，但是仍不能完全杜绝RCN发生。腺苷受体抑制剂、非诺多泮、N-乙酰半胱氨酸及内皮素受体拮抗剂等药物在预防RCN上的作用，近年已引起广泛关注，但试验结果矛盾，还需更大样本、设计更完善的临床试验验证。随着研究的深入，我们相信将会有更多的有效方法用于临床。