—专利到期的农药品种之磺酰磺隆
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农药产品大致可分为：专利期品种、过专利期品种及无专利品种。目前专利到期产品和非专利农药产品是农药的主要市场，约占农药市场70%的市场份额。保护农药知识产权，维护农药开发和技术创新的积极性，对维护农药行业的健康发展十分重要。农药领域的专利和行政保护较多，如何避免专利侵权及产权纠纷，也是农药企业十分关注的事情。“十二五”期间，我国将有多个农药品种的专利保护到期。
本刊2012年第一期开始陆续介绍2011年-2015年专利到期的农药品种。敬请关注！
磺酰磺隆是由日本武田制药公司（现住友化学武田农药有限公司）发现，并与孟山都公司共同开发上市的磺酰脲类除草剂。试验代号： MON37500、MON37588、TKM19，通用名称：Sulfosulfuron，商品名称：Monitor。主要用于小麦田苗后除草，深受农户欢迎。
化学名称：
1-（4，6 -二甲氧嘧啶-2-基）-3-（2-乙基磺酰基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）磺酰基脲
英文名称：
1-（4，6-dimethoxypyrimidin-2-yl）-3-（2-ethylsulfonylimidazo[1，2-a]pyridin-3-yl） sulfonyl urea
CA主题索引名称：
imidazo[1，2-a]pyridine-3-sulfonamide，N-[[（4，6-dimethoxy-2-pyrimidinyl）amino]carbonyl]-2-（ethylsulfonyl）-
CAS登录号：[141776-32-1]
化学结构式：
1 理化性质：
纯品为无嗅白色固体，熔点201.1～201.7℃。蒸气压＼
2 毒性及环境生物安全评价：
毒性大鼠急性经口LD50＼>5000mg/kg。兔急性经皮LD50＼>5000mg/kg。对兔皮无刺激性，对兔眼睛有中度刺激性。对豚鼠皮肤无致敏作用。几乎没有吸入毒性。ADI：0.24mg/kg（bw）。 Ames试验、CHO/HGPRT突变试验、对中国仓鼠离体染色体畸变试验、人体淋巴细胞的离体培养试验以及小鼠微核试验均呈阴性。
野鸭和山齿鹑急性经口LD50 ＼>2250mg/kg。野鸭和山齿鹑饲喂LC50（5d） ＼>5620mg/L 。鱼毒LC50（96h，mg/L）：虹鳟鱼＼>95，鲤鱼＼>91。蜜蜂LD50 ＼>30μg/只（经口）、＼>25μg/只（经皮）。蚯蚓LD50＼>848mg/kg土壤。
3 作用机理及特点：
磺酰磺隆为支链氨基酸合成[乙酰乳酸合成酶（ALS）或乙酰羟基酸合成酶（AHAS）]抑制剂，通过阻碍必需的氨基酸-缬氨酸和异亮氨酸的生物合成，使细胞停止分裂、植物停止生长。其选择性源于磺酰磺隆可在植物体内迅速代谢。该产品为内吸性除草剂，通过植物的根系、叶面吸收，并传输到共质体和质外体，在植株体内传导，杂草即停止生长，而后枯死。
在10～35g/hm2剂量下，可有效防除谷类（如小麦等）作物田一年生阔叶杂草和禾本科杂草；也可用于非作物领域。
4专利概况：
4.1 专利名称：除草剂
申请号：CN91109202
申请日：1991.09.26
公开公告号： CN1060385A
公开公告日： 1992.04.22
授权公告号： CN1044428C
授权公告日：1999.08.04
申请（专利权）人： 武田药品工业株式会社
优先权号： JP258142/90
优先权日： 1990.09.26
摘要：含下式所代表的磺酰脲类衍生物或其盐的除草剂用于防治小麦、大麦、燕麦和黑麦等小粒谷类作物田中存在的不期望的植被，如鼠尾看麦娘（Alopecurus myosuroides）或旱雀麦（Bromus tectorum L.）：
4.2磺酰磺隆的制备方法
申请号：CN200810157081
申请日：2008.09.24
公开公告号： CN101362755A
公开公告日： 2009.02.11
授权公告号： CN101362755B
授权公告日：2012.01.11
申请（专利权）人： 江苏省农用激素工程技术研究中心有限公司；江苏省激素研究所股份有限公司
摘要：本发明公开了一种磺酰磺隆的制备方法，其步骤如下：①将反应物2-乙硫基咪唑[1，2-a]吡啶-3-磺酰胺加入到溶剂中，升温至50℃～100℃，加入过量的双氧水作为氧化剂而发生氧化反应4～6h，反应完成后，经过后处理得到2-乙磺酰基咪唑[1，2-a]吡啶-3-磺酰胺。②将步骤①得到的作为反应物的2-乙磺酰基咪唑[1，2-a]吡啶-3-磺酰胺、反应物4，6-二甲氧基-2-嘧啶氨基甲酸苯酯以及催化剂加入到溶剂中，在40℃～70℃的温度下进行催化缩合反应6～8h，再经过后处理得到磺酰磺隆成品。本发明的方法成本较低，污染少，适合工业化生产。
4.3 磺酰磺隆混配在我国专利情况
AU644476、AU8476491、BR9104119、CA2052263、CS9102930、DE69126836D、DE69126836T、ES2103762T、GR3024756T、HU212127、JP5009102、MX9101239、PL169813、RU2007084、RU2040901、SK279496、ZA9107435等。
制剂专利：WO9619110、WO9740681、WO9718712、WO9806259、WO9813361、WO9817109、WO9817111、WO9817112、WO9817113等。
5 上市及登记情况：
磺酰磺隆于1990年研制，1995年在英国布莱顿植保会议上报道，1997年，孟山都向欧盟递交了磺酰磺隆作为新活性成分评估的登记申请，爱尔兰作为报告撰写成员国。到2001年中期，欧盟已经用了5年的时间评估磺酰磺隆，期间，通过临时登记进行销售。由于欧盟评估进程缓慢，2002年，磺酰磺隆的临时登记延长了2年。2002年7月1日，该产品被列入欧盟农药登记指令（91/414）附录1，并因此获得了从这一天起算的10年期资料保护权。作为小麦除草剂，用于北美和欧洲市场。
1997年引入瑞士和捷克市场。1998年在波兰和斯洛伐克登记，同年进入爱尔兰市场。1999年孟山都75%的磺酰磺隆干悬浮剂在美国和加拿大登记。
2000年进入法国市场，并在南非、澳大利亚和印度销售。同年，还进入德国、英国、匈牙利和丹麦市场。2000～2001年进入西班牙市场。
2002年日本武田药品工业株式会社与住友化学联合投资，成立了住友化学武田农药有限公司，2007年住友化学收购了武田40%的股权。
2006年孟山都印度公司以390万美元的价格将磺酰磺隆的权利卖给了住友化学。至今，磺酰磺隆尚未在我国登记。
6 合成方法：
磺酰磺隆的合成路线主要有两条。
路线一：将2-乙硫基咪唑[1，2-a]吡啶溶于二氯乙烷中，滴加氯磺酸磺化，再滴加三乙胺和三氯氧磷酰氯化，处理后与氨水反应得到2-乙硫基咪唑[1，2-a]吡啶-3-磺酰胺白色固体；2-乙硫基咪唑[1，2-a]吡啶-3-磺酰胺于N，N -二甲基甲酰胺中用间氯过氧苯甲酸氧化得到2-乙磺酰基咪唑[1，2-a]吡啶-3-磺酰胺；2-乙磺酰基咪唑[1，2-a]吡啶-3-磺酰胺与4，6-二甲氧基-2-嘧啶氨基甲酸苯酯于乙腈中经DBU[1，8-二氮杂环-（5，4，0）十一烯-7]催化缩合，然后盐酸酸化得到磺酰磺隆。
路线二：将2-氯咪唑[1，2-a ]吡啶溶于二氯乙烷中，滴加氯磺酸磺化，再滴加三乙胺和三氯氧磷酰氯化，处理后与氨水反应得到2-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-磺酰胺。2-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-磺酰胺于N，N -二甲基甲酰胺中与乙硫醇和氢化钠加热反应，冷却后酸化得到2-乙硫基咪唑[1，2-a]吡啶-3-磺酰胺，再经氧化和缩合反应得到磺酰磺隆。
路线一起始原料2-乙硫基咪唑[1，2-a]吡啶合成困难， 后两个步骤中分别使用了价格昂贵的间氯过氧苯甲酸和DBU，且它们的消耗量大又不易回收，因此成本很高，三废比较多。路线二起始原料2-氯咪唑[1，2-a]吡啶合成容易，而且前面几步一直到中间体2-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-磺酰胺是合成咪唑磺隆过程中成熟的工艺，但后面氧化、缩合和路线一一样。比较而言，路线二比较合理可行，但氧化和缩合步骤有待改进。
江苏省农用激素工程技术研究中心有限公司周月根等选取路线二进行探索研究，以2-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-磺酰胺为起始原料，先与乙硫醇钠反应合成2-乙硫基咪唑[1，2-a]吡啶-3-磺酰胺，再与双氧水氧化反应合成2- 乙磺酰基咪唑[1，2-a]吡啶-3-磺酰胺，最后与N-（4，6-二甲氧基嘧啶基-2-基）氨基甲酸苯酯在氢氧化钾存在下缩合反应三步合成磺酰磺隆的合成路线。通过实验优化，三步反应总收率68.1%，含量98.2%（HPLC）。该合成工艺具有步骤少、收率高、安全可靠的特点。
该方法使用双氧水替代价格昂贵的间氯过氧苯甲酸为氧化剂氧化2-乙硫基咪唑[1，2-a]吡啶-3-磺酰胺合成2-乙磺酰基咪唑[1，2-a]吡啶-3-磺酰胺；使用无机碱及常见有机碱替代DBU催化2-乙磺酰基咪唑[1，2-a]吡啶-3-磺酰胺和N-（4，6-二甲氧基嘧啶基-2-基）氨基甲酸苯酯缩合反应合成磺酰磺隆。经过大量实验，最终在优化条件下，用乙酸作溶剂双氧水氧化反应收率达到88%（文献收率68.6%），与文献方法相比收率提高了近20%，而且原料价格低，副产品为水，更清洁环保；使用氢氧化钾催化缩合反应收率达到90.0%（文献收率91.3%）。该步收率虽然略低于文献收率，但考虑到文献方法中使用的DBU高昂的价格和不易回收导致的三废影响，更具工业化前景。
7 防治对象及应用
磺酰磺隆主要用于防除小麦一年生和多年生禾本科杂草和部分阔叶杂草如野燕麦、早熟禾、蓼、风剪股颖等。对众所周知的难除杂草雀麦有很好的效果。由于其在小麦植株中快速降解，对小麦安全。但对大麦、燕麦有药害。但由于磺酰磺隆属于磺酰脲类除草剂，属长残效除草剂，且已有文献报道磺酰磺隆半衰期为3.97～5.52 d，施药后17个月，70～140 g/hm2用量下仍可抑制大麦、高粱和向日葵的生长。
磺酰磺隆主要用于小麦田苗后除草。使用剂量为10～35g（a.i.）/hm2[亩用量为0.67～2.34g（a.i.）]。
山东省农业科学院植物保护研究所和山东省植物病毒学重点实验室高兴祥等对磺酰磺隆的室内除草活性及对小麦田杂草田间防除效果进行研究，探讨磺酰磺隆对小麦田杂草的除草活性。采用室内生物测定方法测定了磺酰磺隆对11种麦田杂草的除草活性，并在小麦田进行了田间试验。
温室试验结果表明：磺酰磺隆对小麦田杂草具有很宽的防除谱，不仅对小麦田杂草荠菜、菵草、硬草有很好的防除效果，ED50值分别为1.49、0.98、5.33 g a.i./hm2；对猪殃殃、麦家公和麦瓶草的效果也较好，对雀麦、野燕麦、多花黑麦草也有很好的抑制生长作用，但对播娘蒿和节节麦的效果较差。
田间试验也表明：75%磺酰磺隆WG对小麦田阔叶杂草猪殃殃、麦家公、麦瓶草和宝盖草效果均较好，且在试验浓度下对小麦安全。
8 结论
磺酰磺隆是小麦田高效除草剂，对麦田难除杂草雀麦等禾本科杂草和部分阔叶杂草有很好的防除效果。以氯代咪唑吡啶磺酰胺为原料，经醚化、氧化、缩合反应的合成路线，反应步骤少、收率高，具工业化前景。