自身免疫性溶血性贫血的诊断与治疗
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自身免疫性溶血性贫血(AIHA)系免疫功能调节紊乱,体内产生了与红细胞自身抗原起反应的自身抗体,并吸附于红细胞表面,导致红细胞破坏增加而引起的一种溶血性贫血。在小儿,其发病率约占全部溶血性贫血的1/4,77%发生于
病因和发病机制
根据抗体作用于红细胞时所需温度不同,可分为温抗体型和冷抗体型两种。
温抗体型AIHA温抗体一般在37℃时最活跃,主要是IgG,少数为IgM,为不完全抗体。按其病因可分为原因不明性(特发性)及继发性两种。温抗体型AIHA可继发于:①造血系统肿瘤,如慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等;②结缔组织病,如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等;③感染性疾病,特别是儿童病毒感染;④免疫性疾病,如低丙种球蛋白血症及免疫缺陷综合征;⑤胃肠系统疾病,如溃疡性结肠炎等;⑥良性肿瘤,如卵巢皮样囊肿。
冷抗体型AIHA冷抗体在20℃时作用最活跃,主要系IgM。根据抗体的不同,冷抗体型AIHA可分为冷凝集素综合征和阵发性冷性血红蛋白尿两种。冷凝集素综合征中自身抗体为凝集素性IgM,可直接在血循环发生红细胞凝集反应,所以是完全抗体;阵发性冷性血红蛋白尿中的自身抗体则为D-L抗体,是一种17S的IgG抗体。冷凝集素综合征可继发于肺炎支原体肺炎及传染性单核细胞增多症,阵发性冷性血红蛋白尿可继发于病毒或梅毒感染。
本病发生机制尚未阐明,有多种学说。近年多强调免疫功能遭受破坏(如淋巴组织感染或恶性病变)而失去免疫监视(识别作用),导致了自身抗体的产生,部分患者不能排除先天性免疫缺陷的可能。
患者红细胞通常认为是正常的,但其表面吸附的红细胞自身抗体,可通过巨噬细胞介导的溶血机制导致AIHA红细胞损伤。此外,细胞毒性淋巴细胞(NK细胞)的作用也不能排除,网状内皮细胞的功能也与红细胞的免疫清除程度有关。
由温抗体型所致的溶血性贫血主要为血管外溶血,当有补体参与时,也可发生血管内溶血。冷抗体型所致的溶血性贫血则主要为血管内溶血。
临床表现
本病临床表现多样化,轻重不一。一般起病缓慢,数月后才发现有贫血,表现为全身虚弱及头晕。以发热和溶血为起始症状者相对较少。急性型多发生于小儿,特别伴有病毒感染者,偶也见于成人患者;起病急骤,有寒战、高热、腰背痛、呕吐、腹泻。溶血性贫血严重时可有休克及神经系统表现,如头痛、烦躁以至昏迷。
温抗体型自身免疫性溶血性贫血本病可发生于不同年龄的男性和女性,但以成人为多见。一般起病缓慢,表现为乏力、头晕、黄疸等症。病情较重者,贫血发展快,面色苍白,伴有气急、晕倒、全身衰竭或循环衰竭症状,甚至神志异常,同时尿色加深及皮肤巩膜黄染较重。在病毒或细菌感染后病情可突然加重,黄疸、贫血严重,并见发热、头晕、腹痛、腰背酸痛、食欲不振、呕吐甚至衰竭状态。半数以上脾大,1/3肝大。继发性者伴有淋巴瘤、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等原发病的表现。
冷抗体型自身免疫性溶血性贫血包括冷凝集病(CAS,亦称冷凝集素病、冷凝集素综合征)和阵发性冷性血红蛋白尿两类。①冷凝集病中,急性多见于50岁老人。②阵发性冷性血红蛋白尿(PCH)>1岁小儿均可发病,多继发于先天梅毒、麻疹、腮腺炎、水痘等,少数为原发性。临床表现为遇冷后再回到温暖的环境中几分钟至几小时内突然出现腰腿酸痛,腹痛,寒战高热,头痛,恶心呕吐,随后排出酱油色尿但多持续时间短,偶有几大者,可伴有黄疸和脾大。本病罕见。
实验室检查
存在红细胞破坏增多及红系造血代偿性增加的依据。
直接抗人球蛋白试验大部分患者为阳性,极少患者(2%～4%)始终阴性。阴性多因为本实验敏感性不够,少数(0.5%～2.5%)是因为其自身抗体是IgA型,如用抗IgA型抗体试验则可得到阳性结果。另外,对于阵发性冷性血红蛋白尿患者,血红蛋白尿发作时此试验为阳性,发作间期为阴性。
冷凝集素试验本试验阳性是诊断冷凝集素病的重要依据。此类患者本实验阳性,4℃时效价>1:1 000,少数患者2～5℃效价为1:16～2:56,温度接近体温时凝聚现象消失。
冷热溶血试验本试验阳性是诊断阵发性冷性血红蛋白尿的重要依据。
红细胞渗透脆性试验发病时红细胞渗透脆性增高,缓解时可正常。
诊断标准
温抗体型自身免疫性溶血性贫血
临床表现原发性自身免疫性溶血性贫血患者多为女性,年龄不限。临床表现除溶血性贫血外,无特殊症状。半数有脾肿大,1/3患者有黄疸及肝大。继发性自身免疫性溶血性贫血常伴有原发性疾病的临床表现。
实验室检查贫血程度不一,有时很严重,可暴发急性溶血危象。①血片上可见大量球形红细胞及数量不等的幼红细胞及少量铁粒幼细胞,偶见红细胞被吞噬现象。网织红细胞增多。②骨髓呈幼红细胞增生象,偶见红细胞系统轻度巨幼样变。③再生障碍性贫血危象时,网织红细胞极度减少,骨髓象呈再生障碍表现,血象呈全血细胞减少。④抗人球蛋白试验(Coomb’s):直接试验阳性,主要为IgG和C3型;间接试验可为阳性或阴性。
诊断依据近4个月内无输血或特殊药物服用史,如直接Coomb’S试验阳性,结合临床表现和实验室检查,可考虑为温抗体自身免疫性溶血性贫血;如Coomb’S试验阴性,但临床表现较符合,肾上腺皮质激素或切脾有效,除外其他溶血性贫血(特别是遗传性球形红细胞增多症),可诊断为Coomb’S阴性的自身免疫性溶血性贫血。
冷凝集素病
临床表现以中老年患者为多,寒冷环境时耳郭、鼻尖、手指发绀,但一经加温即可消失。除贫血和黄疸外,其他体征很少。
实验室检查①慢性轻至中度贫血,周围血中无红细胞畸形及大小不一,可有轻度高胆红素血症,反复发作有含铁血黄素尿。②冷凝集素试验阳性,4℃效价可高至1:1 000,甚至1:16 000,在30℃时,白蛋白或生理盐水内,如凝集素效价仍然较高,有诊断意义。③抗人球蛋白试验阳性,几乎均为C3型。冷凝集素阳性效价较高。结合临床表现和其他实验室检查,可诊断为冷凝集素综合征。
阵发性冷性血红蛋白尿
临床表现多数受寒后即有急性发作,表现为寒冷发热(体温可高达40℃),全身无力及腰背痛。随后即有血红蛋白尿,多数持续几小时,偶有持续几天者。
实验室检查贫血严重,进展迅速,周围血液有红细胞大小不一及畸形,并有球形细胞、红细胞碎片及嗜碱性点彩细胞及幼红细胞出现;反复发作有含铁血黄素尿;冷热溶血试验阳性;抗人球蛋白试验阳性,为C3型。
病因治疗积极寻找病因,治疗原发病最为重要。
肾上腺皮质激素(简称激素)为治疗温抗体型AIHA的主要药物。开始剂量要用足,泼尼松1～1.5 mg/(kg・日)分次口服。症状先好转,约1周后红细胞迅速上升。如治疗3周无效,需即时更换其他疗法。待溶血停止,红细胞数恢复正常后,再逐渐缓慢减少剂量。
以泼尼松为例,每周减少日服量10～15 mg;待每日量达30 mg时,每周或每2周再减少日服量5 mg;至每日量仅15 mg时,每2周减少日服量2.5 mg。小量激素(5～10 mg/日)维持至少3～6个月。82%患者可获早期全部或部分缓解,但仅有13%～16%患者在撤除激素后能获长期缓解。如至少需15 mg/日泼尼松才能维持血象,缓解者应考虑改换其他疗法。
脾切除脾是产生抗体器官,又是致敏红细胞的主要破坏场所。切脾后即使红细胞仍被致敏,但抗体对红细胞生命期的影响却减小。
根据316例切脾患者随访统计,术后有效率为60%。预测手术效果仍缺乏有效方法。文献报道,间接抗人球蛋白试验阴性,或抗体为IgG型者,切脾疗效可能好。51Cr标记红细胞后测定脾区放射量能否判断切脾疗效,仍未肯定。术后复发病例再用激素治疗,仍可有效。
免疫抑制剂用药指征有以下3点。
激素和脾切除都不足以导致缓解者。
脾切除有禁忌。
激素量需>10 mg/日才能维持缓解者。
硫唑嘌呤、环磷酰胺、氨甲蝶呤及甲基苄肼等均为常用免疫抑制剂。每日剂量硫唑嘌呤为2～2.5 mg/kg,环磷酰胺为1.5～2 mg/kg等。免疫抑制剂可与激素同用,待血象缓解后,可先将激素减量,以至停用。免疫抑制剂,如硫唑嘌呤可用25 mg隔日1次或每周2次维持。总疗程约需半年。
在减量过程中如疾病复发,可恢复至原来剂量;停用抑制剂后患者又复发,可重新用激素。任何一种免疫抑制剂试用4周如疗效不佳,可稍加大剂量,每2周增加日用量25 mg,或改用其他制剂。疗程中必须密切观察药物的不良反应。
其他疗法抗淋巴细胞球蛋白治疗AIHA,尚在实践阶段,个别病例疗效较好。
大剂量丙种球蛋白静脉注射或血浆置换术都可取得一定疗效,但作用不持久,有待进一步观察。