肾性贫血的诊治方案
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贫血是慢性肾脏病(CKD) 患者尤其是透析患者最常见、最主要的并发症之一。肾性贫血是指由肾脏红细胞生成素(EPO)产生不足或肾衰竭患者血液中某些毒性物质干扰红细胞生成和代谢而导致的贫血。目前已认识到贫血与慢性肾功能不全(CRF)的许多临床症状有关,严重影响肾衰竭患者的预后。因此,提高肾性贫血治疗水平,对肾衰竭患者至关重要。
近些年,随着临床研究的进展和对疾病理解的加深,国内外先后提出一些临床指南,如2004年欧洲了《欧洲慢性肾衰竭患者贫血治疗最佳实践指南》(EBPG);2006年美国了《慢性肾脏病贫血临床实践指南及临床实践建议》,2007年NKF-KDOQI 又专门对其中“应用红细胞生成刺激剂(ESA)后血红蛋白目标值”的内容作了修订;而2007年中华医学会肾脏病分会亦公布了重组人促红细胞生成素在肾性贫血中合理应用的专家共识。肾性贫血的诊断和治疗有了一定的进展,现分述如下。
贫血的诊断、评价
贫血的诊断WHO的贫血诊断标准:成人女性血红蛋白(Hb)
由于人种和体型等诸多因素的差异,我国不宜生搬硬套国外的标准。全国高等学校教材《内科学》(第7版)记载:我国血液病学家认为在我国海平面地区,成年男性Hb
贫血的评价时机和内容所有慢性肾脏病患者,不论其分期和病因,都应该定期检查Hb。女性Hb
贫血的治疗
贫血治疗的目标值Hb水平应≥110g/L,目标值应在开始治疗后4个月内达到,如果低于此值,患者生活质量差,易发生心脑血管事件,死亡率高。但是,Hb治疗目标值有无上限?近期5个研究血红蛋白靶目标值的临床随机对照试验(RCT)完成,在此基础上进行荟萃分析即发现,Hb目标值>130 g/L时发生威胁生命的不良事件风险会显著增加,所以提出了Hb的上限为130 g/L。但临床实践中,靶目标值应依据患者年龄、种族、性别、生理需求以及是否合并其他疾病情况进行个体化调整,如伴有缺血性心脏病、充血性心力衰竭等疾病患者靶目标值不宜过高。
rHuEPO的临床应用①应用时机:无论透析还是非透析的慢性肾脏病患者,若间隔≥2周连续2次Hb 检测值均10 g/L,应酌情增加或减少EPO 剂量25%。④使用频度:2006年K/DOQI 指南只给出原则认为rHuEPO“给药频率应该根据CKD分期、治疗状况、有效性、ESA 类型来决定,低频度给药较方便,尤其对于CKD非血液透析患者”。而2004 年EBPG明确指出rHuEPO 的半衰期较短,通常应每周2～3次给药,国内专家共识基本与此一致。近年有专家提出,1次/周大剂量给药的方案,目前存在争议。2004 年EBPG 对此作了评论,指出“给药之初过高的药物浓度会造成药物浪费,因为骨髓造血祖细胞的促红细胞生成素受体在此时已饱和,而后当受体恢复至可用时,血清促红细胞生成素水平却已下降”。⑤不良反应:所有慢性肾脏病患者都应严格实施血压监测,部分患者需要调整抗高血压治疗方案;接受rHuEPO治疗血液透析小部分患者,可能发生血管通路阻塞。因此,rHuEPO治疗期间,血液透析患者需要检测血管通路状况;应用rHuEPO治疗时,部分患者偶有头痛、感冒样症状、癫痫、肝功能异常及高血钾等发生,偶有过敏、休克、高血压脑病、脑出血及心肌梗死、脑梗死。⑥EPO抵抗:静脉注射 EPO 450U/(kg・周) 或皮下注射rHuEPO 300U/(kg・周)治疗4～6个月,96%的患者反应良好,Hct/Hb达到目标水平。经上述剂量疗程治疗达不到目标Hct/Hb水平或需要大得多的剂量才得以维持,则称为EPO抵抗。产生EPO抵抗原因如下:铁缺乏,可能是绝对性铁缺乏或相对性铁缺乏;炎症,可能与炎症引起铁代谢紊乱和炎症细胞因子介导的红细胞生成抑制有关。感染可引起网状内皮系统的贮备铁释放障碍,肠道铁吸收减少,血浆铁清除增加;溶血和失血;骨髓纤维化;甲状旁腺功能亢进;铝中毒;合并血红蛋白病;骨髓增生不良综合征、再生障碍性贫血、多发性骨髓瘤、肿瘤骨髓浸润等疾病也可影响机体对EPO治疗的反应;叶酸和维生素B12缺乏;营养不良,低血清白蛋白通常伴随低血红蛋白浓度,蛋白质、热量摄入不足可使红细胞生成底物缺失;透析不充分;其他原因,如ACEI对EPO治疗的影响有不同观点,有人认为对内源性EPO有影响,而对外源性无影响,其机制不清楚。
铁剂的应用接受rHuEPO 治疗的患者,无论是非透析还是何种透析状态均应补充铁剂达到并维持铁状态的目标值。血液透析患者比非血液透析患者需要更大的铁补充量。2004年EBPG 及2006年K/DOQI指南指出,尿毒症患者口服铁剂吸收差,而且为预防高磷血症而服用的钙盐或铝盐还能影响铁吸收,所以此时静脉给药是最佳补铁途径。具体建议:血液透析患者只宜选择静脉补铁;非透析和腹膜透析患者选择口服或静脉补铁均可,但更多的证据提示静脉补铁疗效更好。①铁状态评估:铁状态检测的频率rHuEPO诱导治疗阶段以及维持治疗阶段贫血加重时应1次/月;稳定治疗期间或未用rHuEPO 治疗的血液透析患者,至少每3个月1次;可检测铁蛋白反映铁储存状态,检测转铁蛋白饱和度(TSAT)、低色素红细胞百分比(PHRC)及网织红细胞血红蛋白容量(CHr)反映功能铁状态。但是对于功能铁检测指标的评价,2004年EBPG认为PHRC是评价功能铁状态的最佳指标,在无法检测PHRC,才选用TSAT或CHr,而2006 年K/DOQI 指南认为长时间的样本运送和储存会使PHRC 检测值增高,应选用TSAT或CHr进行测定。至今,国内开展PHRC及CHr检测很少,若检测PHRC 上述意见应予重视,一定要在取血后4小时内完成化验分析。但这些常用的铁状态检测指标(如铁蛋白及TSAT)都有明显局限性,单独依靠它们的检测结果(尤其是1次检测结果)就指导铁剂应用很易导致错误。所以我们必须注意“铁状态检测结果必须与Hb 上升情况及ESA 使用剂量进行联合分析,然后指导铁剂治疗”。②铁剂治疗的时机:2004年EBPG 规定铁蛋白20%(血液透析患者);血清铁蛋白> 100μg/L,且TSAT>20%(非透析患者或腹膜透析患者)。③静脉补充铁剂的剂量:2004 年EBPG建议,在ESA治疗的头6个月,静脉铁剂用量宜25～150mg/周,若在头2周内给予400～600mg负荷量,疗效更好。2006 年K/DOQI 指南则叙可以应用2种静脉补铁方案:在铁状态低于目标值时给药,及时补足机体铁储存;或按一定间隔时期规律给药,使铁状态维持在目标值内。同时,为维持稳定的铁蛋白水平,静脉铁用量一般为22～65mg/周。
中国专家共识指出,若患者TSAT
其他治疗肾性贫血患者,应用左旋卡尼丁可能有益,但不推荐作为常规治疗,应按照临床实际酌情处理。不推荐常规补充维生素C 和雄激素制剂。尽可能避免输血(尤其是希望肾移植的患者,但供体特异性输血除外),单纯Hb水平不作为输血的标准。但在以下情况可以考虑输注红细胞治疗(推荐输注去白细胞的红细胞):①出现心血管、神经系统症状的严重贫血;②合并EPO 抵抗的贫血。