药理模拟实现限食健康优势的研究进展

开篇：润墨网以专业的文秘视角，为您筛选了一篇药理模拟实现限食健康优势的研究进展范文，如需获取更多写作素材，在线客服老师一对一协助。欢迎您的阅读与分享！

限食（Dietary Caloric Restriction，DR/CR），指的是每日摄食量的减少，处于低营养水平（undernutrition）而非营养不良（malnutrition）。一般认为限食的本质在于保障蛋白质和必需营养素前提下，限制热量摄入［1，2］。由限食/热量限制而产生的健康维护和促进作用，称之为限食健康优势（beneficial effects of CR）。早在20世纪的前半叶就有人发现，限制鼠类的日进食量可以防治肿瘤（Moreschi,1909）和延缓衰老（McCay,1935）。随后，CR现象引起了这两个研究领域的广泛兴趣和数个研究热潮。据文献报道，世界各地不同实验室用不同方式程度进行的CR延长了酵母、线虫、蜘蛛、蠕虫、鱼类、小鼠和大鼠等的平均和最高寿限，阻止和/或延迟了啮齿类实验动物的心血管疾病、肾病、各种肿瘤、自身免疫性疾病、糖尿病以及许多老龄相关性疾病的发生发展。美国国立老年研究所（NIA）自1987年以来对灵长类（恒河猴和松鼠猴）进行了持续CR研究，至今的结果表明，非人灵长类CR也表现出平行于鼠类和其他动物的“抗衰老”、“防疾病”的作用，包括降低血清胰岛素水平和增高敏感性；降低体温；降低胆固醇、甘油三酯、血压和血管硬化；升高HDL；减缓外周硫酸脱氢表雄酮（DHEAS）水平的增龄相关性衰退等等，提示其对人类的适用可能性［2~4］。

尽管这些结果令人欢欣鼓舞，但对大多数人来说，仍然不可能在他们的整个成年时期维持30％的限食状态，即使是这种方法意味着更长时间的健康。1999年，NIA召集国家糖尿病、消化、肾脏疾病研究所成立CR临床前景研究顾问团，探讨此类研究的发展机遇，提出

了“CR拟态”概念（CR mimetics）――可以部分或完全发挥CR健康优势而无需真正限制饮食。这种措施主要集中瞄准CR作用的代谢和应激反应途径，药理模拟CR作用，而无需强制限制热量摄入［5~7］。目前开展CR拟态研究的主要方向有：限制细胞水平的葡萄糖利用――2-脱氧-D-葡萄糖（2-deoxyglucose，2-DG）、增强胰岛素功能药物――双胍类、CR抗氧化的药理模拟――抗氧化剂以及控制食欲的药物。

1限制细胞水平的葡萄糖利用――饮食补充2-DG

2-DG是一种葡萄糖类似物，可以限制细胞水平的葡萄糖利用，减少葡萄糖/能量流（glucose/energy flux）而无需减少实验对象的食物摄入［8］。Roth等［3］首先发现，在6个月的预初实验中，2-DG降低了啮齿类实验动物的血清胰岛素和体温，表现为部分的CR拟态。

Wan等［8］观察了年轻SD雄性大鼠摄食正常饲料补充2-DG（0.40%2-DG，2天自由摄食，1天禁食），在6个月的实验期间，采用自然状态和绑缚应激或冷水游泳应激干预。与自由摄食的大鼠相比，补充2-DG的大鼠表现为显著减低了静息血压，减少应激时血压反应和加快应激后恢复；血清促肾上腺皮质素（ACTH）浓度和皮质酮浓度在非应激状态下升高；增强了葡萄糖代谢，减少了非应激状态下血糖和胰岛素浓度，但应激时血糖和胰岛素反应仍正常。因此作者认为，持续2-DG饮食补充可能减低神经内分泌的应激反应，改善大鼠心血管疾病的危险因素和应激适应。Wan等［9］还对4月龄雄性大鼠移植遥测探针，连续6周监视心率、血压、生理活动和体温。结果表明，与对照组相比，饮食补充2-DG没有减少摄食量，体重和体温得到维持；1个月后心率和血压显著减少，并维持低水平状态；血糖和胰岛素水平显著降低，并增加了血浆促肾上腺皮质激素和肾上腺皮质激素水平，表明这种饮食补充诱导了应激反应，降低了血压、心率和胰岛素水平，可能等同于或更优于常规运动方案的好处。Mamczarz等［10］对雄性Fischer 344大鼠采取不同的摄食法：40％CR，隔日投喂以及自由摄食对照。其中一些组食物中包含0.4%2-DG或静脉注射2-DG。结果表明,CR组比2-DG补充组更早出现D-安非它明（AMPH，可刺激多巴胺系统导致运动增加）诱导的运动增强反应；2-DG补充组的运动增强反应一直持续到恢复正常饮食1个月之后，而CR组却持续到甚至在自由摄食2个月之后。3周2-DG注射也增强了AMPH反应，但这种影响是暂时的。因此认为，补充2-DG表现出同CR一致途径的激活多巴胺反应，但没有减少热量摄入。

Zhu等［11］对21日龄雌性SD大鼠静注1-甲基-1-亚硝基脲50 mg/kg，所有实验动物自由摄食AIN-93G饲料，其中分别包含0.00%、0.02%或0.03%（w/w）2-DG，为期5周。结果2-DG补充减少了乳腺癌的发生率和多样性，延长了荷瘤鼠的生存期（P

2增强胰岛素功能药物――双胍类

高血糖和高胰岛素血症是哺乳动物衰老和肿瘤发展中一个重要因子。研究表明,CR下调了哺乳动物胰岛素/类胰岛素样生长因子（IGF-1）活性，同其延寿和抗肿瘤的健康优势相关。最新文献报道,抗糖尿病药双胍类有望模拟CR这方面的机理，而成为延寿和肿瘤预防的药物候选［12］。

McCarty［13］认为，长期使用甲福明二甲双胍，使胰岛素分泌下降，肝胰岛素活性减少，压制IGF-1合成，增加它的结合球蛋白（IGFBP-1），从而减少血清游离IGF-1。甲福明二甲双胍还影响腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）的活性，减缓肝葡萄糖的产生，下调葡萄糖-6-磷酸酶和磷酸烯醇丙酮酸羧化酶的表达；以及增强骨骼肌中胰岛素激活的葡萄糖摄取效率等。此外，AMPK也能直接激活肝细胞合成IGFBP-1，干扰IGF-1的ras/raf/erk信号途径。在非糖尿病人中，甲福明二甲双胍疗法减低了血清胰岛素水平和游离IGF-1水平。但甲福明二甲双胍疗法伴随泌乳不良反应（阻止线粒体复合酶－1而非AMPK固有激活途径），发展AMPK的激动剂而避免不良反应，可能有助于这种延寿策略的现实应用。

甲福明二甲双胍的同类苯乙双胍和丁福明能影响啮齿类实验动物的寿限和自发性肿瘤发生率。Anisimov等［14］对C3H/Sn小鼠长期慢性苯乙双胍处理，平均寿限延长21.1%(与未处理对照组比较，P

3CR抗氧化的药理模拟――抗氧化剂

正常代谢过程中，活性氧族（reactive oxygen species，ROS）由线粒体的呼吸链产生，ROS可以氧化和损伤各类细胞结构，包括脂质、DNA和蛋白质等，是重要的内生性致病因子，在凋亡、应激反应和增殖方面扮演着关键的信号作用。CR导致实验动物能耗下降，线粒体中ROS产生减少，从而改善氧化应激引起的损伤累积，可能是CR延寿和抗肿瘤的机理之一［15］。

α苯基叔丁基硝酮（PBN，萘春）可以捕获消除自由基，抑制ROS的过度产生，调整线粒体的功能，被CR拟态研究评估。对20个月老年小鼠静注PBN(30 mg/kg)，对照动物有42周生存期，而PBN处理组有56周生存期。24.5个月大C57BL/6J小鼠 PBN处理（0.25 mg/mL加入饮水中），直到自然死亡，结果表明，PBN略微并非显著地延长了平均和最高寿限。对照组平均寿限为29.0个月而PBN处理组为30.1个月。PBN处理增加了最高寿限,从31.7月到33.3月，但没有影响体重。在PBN处理的实验小鼠或大鼠中，延长了平均和最高寿限，改善了大脑功能和减少去甲肾上腺素反应，并阻止了化学诱导肝癌的早期病变［16］。

硝基氧抗氧化剂――tempol （4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物) 治疗减少了ROS，恢复线粒体膜电势差，减少组织氧化损伤和氧化应激。有研究表明,在断奶小鼠中通过饮食添加tempol持续干预，结果导致这些小鼠寿限延长，并增加了小鼠胸腺淋巴瘤的潜伏期。另外，这种硝基氧抗氧化剂还降低了肿瘤倾向鼠的体重增长，但没有改变食物摄入、代谢或活动水平，并在体外试验中表现出抗增殖效应。因此，应用此类抗氧化剂可以有助于肿瘤的化学防护［17］。

除PBN及tempol外，其他抗氧化剂如α-脂酸和辅酶Q10也有一定的限食优势，被CR拟态评估研究［16］。

4控制食欲的药物――食欲抑制剂

能量代谢是CR的核心问题，除了可以用药理手段减少机体葡萄糖利用外，安全可行的控制食欲和自动减少摄食量是实现CR健康优势的一个重要方面。Anisimov等［18］比较食欲抑制药同单纯限食、苯乙双胍干预对大鼠的影响。120只6月龄Wistar LIO大鼠随机分成四组：自由摄食伴安慰剂（对照组）；抗糖尿病药苯乙双胍（2 mg/kg）；抑制食欲药phentermine(1mg/kg)；最初1周进食量最少的组的等量摄食组（配对－摄食对照组）。实验为期16周，结果表明，与自由摄食组相比，配对－摄食对照组显著减少了进食量（大约20％），表现为中度CR。与对照组相比，phentermine处理组减少12％的热量摄入；体重和饮水量只有轻微减少（各自减少2％和5％）；平均直肠温度38℃，比对照组（37.8℃）和配对投喂对照组（37.6℃）高；同时phentermine也导致所检测组织的ROS显著减少，最高ROS产物在自由摄食组（血清）和配对投喂对照组（脑）中发现。与自由摄食组相比，苯乙双胍处理组没有显著影响进食量、饮水量、体重、体温；但显示了对ROS发生的中介作用。与一般的CR研究观察相比，phentermine轻度减少了热量摄入；前者通过强制性减少摄食，而后者使食欲压抑显示出类似的代谢机制，从而有可能在一定程度上影响衰老和寿限。

缩氨酸YY（PYY3-36）最近被认识到是一种影响饮食摄入的重要内脏激素。实验性大鼠外周注射PYY3-36抑制了摄食，在瘦或肥胖人中应用也是如此。Tovar等［19］研究发现，在急性禁食或慢性限食期导致年幼和妊娠大鼠PYY水平减低。认为在减少能量摄入的情况下，低PYY水平可能削弱它的食欲抑制作用而有利于食物摄取。因此对PYY-36开展此类的研究也有必要。

长期CR在人类应用上存在很大障碍，开展CR拟态研究将是该领域的一个热点。上述4个方面CR拟态文献报道较多，由于CR的机理涉及多个层面，具有全身性的健康调理作用，模拟其他一些CR健康优势机制的研究已经展开。比如，CR诱导实验动物大脑细胞产生脑源性神经营养因子（BDNF），药理模拟调控此信号可能有助于肥胖和胰岛素抵抗综合征类相关性疾病的防治［20］。过氧化酶增殖剂激活受体(PPAR)介导了部分CR的健康优势，提示这一途径的药理模拟将有助于许多CR优势将成为可能［21］等等。另外，祖国传统摄生法中，有辟谷食饵养生术通过服食具有节制饮食的食饵来替代正常膳食，达到减少摄食量和热量摄入而取得延年祛疾的功效［22］，也可算是一种CR拟态，值得探索。

本文中所涉及到的图表、注解、公式等内容请以PDF格式阅读原文。