肠粘连的发生机制及其预防的临床进展
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摘要：肠粘连是腹腔、盆腔术后的常见并发症，肠粘连不但可以导致肠梗阻、慢性腹痛、不孕不育等并发症，并且增加了腹腔再次手术的难度。肠粘连的形成过程复杂，确切的病理、生理发生机制仍不明确，炎症介质、纤维溶解系统、基质蛋白酶系统及神经系统均参与其中。目前临床上预防肠粘连的方法主要包括物理屏障（液体屏障和固体屏障）及药物治疗。关于肠粘连的分子生物目前研究较少，为肠粘连未来研究的重点方向。
关键词：肠粘连；机制；预防；进展
肠粘连是腹腔、盆腔手术术后常见的并发症，主要指肠管与肠管之间、肠管与腹膜之间、肠管与腹腔内脏器之间发生的异常黏附[1]。肠粘连是由多种因素造成，主要由感染、手术创伤、异物刺激、肿瘤等原因引起。在肠粘连形成的过程主要粘连形成、粘连从头形成和黏附的再形成三部组成[2]。肠粘连大多发生在腹腔手术后，其发生率一般为63%～97%[3]，部分患者因肠梗阻再次手术[4]。在所有的腹腔盆腔手术中，大肠癌手术是最可能导致肠粘连的手术类型[5]，此外腹部手术中回肠储袋肛管吻合术发生肠粘连的概率也比较高[6]。肠粘连不但可以导致肠梗阻、慢性腹痛、不孕不育等并发症，已成为胃肠道手术的重要临床挑战[7，8]。此外，肠粘连还增加了腹腔再次手术的难度，还会引起腹部手术时进入腹腔的时间延迟，并且在随后的手术中增加肠道损伤的危险[9，10]。为预防和治疗术后肠粘连，国内外做了大量的工作，但是却一直没有得到良好的解决，对于临床防止肠粘连的预防性药物仍然存在广泛争议，对于接受腹部等手术的患者并没有相关的建议或临床指南[11]。
1 肠粘连的形成机制
肠粘连的形成是一个十分复杂的过程，但其确切的病理、生理发生机制仍不明确，存在诸多争议。大量研究显示，肠粘连涉及炎症介质、纤维溶解系统、基质蛋白酶系统及神经系统等多种因素参与[12～14]。早期临床医师认为，腹部手术后凝固的淋巴管会转化为纤维素使肠管、腹膜等粘连[15]。目前损伤、炎症学说是肠粘连的公认发生机制。肠粘连是肠管、腹膜等部位损伤后组织愈合修复生理过程的一部分[16]。浆膜存在于腹腔的腹壁内层表面和胃肠等内脏表面，当其受到损害时导致炎症介质的渗出，发生急性炎性反应。渗出液中纤维蛋白原及纤维蛋白是形成术后肠粘连的物质基础，当纤维蛋白原生成的速度超过其溶解作用时，纤维蛋白原可以沉积和凝固成纤维网状物，成纤维细胞和所产生的胶原束就会连接创面和周围组织形成粘连从而导致肠粘连就发生[17]。纤维溶解系统中两个关键的细胞活性因子纤溶酶原活化因子和尿激酶样纤维蛋白溶酶原激活剂可通过激活纤溶酶而发挥有强大的溶解纤维蛋白的作用；此外纤溶酶原激活抑制剂-1是血浆中占主导地位的纤溶抑制剂，可有效阻止纤溶酶的形成，从而防止纤维蛋白的降解[18]。这些细胞活性物质在肠粘连的形成过程中均起着重要的作用。此外，肠粘连的严重程度与个体对腹膜或肠管浆膜的损伤反应的敏感性有关。对于肠粘连导致的腹部疼痛，多数学者认为与粘连限制器官的运动有关，此外粘连本身牵拉周围平滑肌或腹壁也能产生疼痛。此外，另有研究[19]显示，粘连肠段周围的神经纤维能够在适当的刺激后传导疼痛，并引起慢性腹部及盆腔疼痛。
2 肠粘连的预防
对于术后肠粘连目前临床上尚无良好的解决办法，主要通过预防降低肠粘连的发生，其中包括建立物理屏障以及应用抗粘连药物。目前，建立物理屏障被（包括固体屏障和液体屏障）认为是最有效的减少肠粘连的方法。目前应用防粘材料预防肠粘连成为当前研究的热点[20，21]。
2.1 液体屏障 术后应用各种液体冲洗腹腔，不仅可冲走术中创伤产生的炎性介质，也可以起到一定的屏障隔离作用。常用预防肠粘连的液体物质为晶体液体、葡聚糖、玻璃酸、艾考糊精等，不同液体因特性不同导致预防肠粘连的效果也不同[22]。晶体液体（如生理盐水和乳酸林格液）灌入腹腔通常被用来防止肠粘连，由于可被快速吸收，因此用量较大。对于晶体液体预防肠粘连的效果目前报道尚不一致，有研究者认为冰盐水灌洗腹腔可以一定程度上减少术后肠粘连[23]，但是也有认为晶体溶液并不能降低肠粘连[24]。艾考糊精是一类葡萄糖分子的聚合物，在欧洲已被批准用于开腹及腹腔镜手术中以预防肠粘连，由于价格便宜值得临床推广应用[25]。作为隔离屏障，液体更可以不受手术部位的限制，但是由于腹腔强大的吸收功能，冲洗液体被快速吸收，因此其防止术后肠粘连作用有限。
2.2 固体屏障 常用预防肠粘连的固体物质包括各种生物凝胶、膜等。腹腔手术结束前在手术创面上覆盖各种屏障隔离物，防止创面与周围组织组织粘连是生物防粘膜预防术后肠粘连的基本原理[26]。目前广泛研究的生物可吸收性膜为生物膜和防粘连膜。生物膜能够有效降低术后粘连的发生率和粘连程度[27～29]，但是也有研究认为生物膜可对手术吻合部位造成损伤[30]。目前临床上研究与应用的固体生物膜包括、透明质酸纳、几丁糖、聚乙二醇、羧甲基纤维素、聚乳酸、膨化聚四氟乙烯等。透明质酸钠是目前研究最多并且应用最广泛的可吸收防粘膜，此外透明质酸钠可抑制术后出血和渗出、减少纤维蛋白沉着、抑制炎症细胞迁移和吞噬等作用以促进伤口愈合[31]。几丁糖广泛存在于甲壳类动物的外骨骼及真菌细胞壁中，其通过生物屏障作用及作用达到预防肠粘连，此外几丁糖还可发挥止血功能、抑制成纤维细胞生长、促使肠管水肿迅速缓解，从而有利于术后胃肠功能及早恢复[32，33]。聚乙二醇抹在创面上时可抑制腹膜炎症反应及纤维蛋白的合成，具有显著的预防肠粘连作用[34]。羧甲基纤维素是纤维素的衍生物，其可吸收性的机理尚不明确，它和聚二乙醇结合形成的材料，可以抑制创面处纤维蛋白和血栓的形成，从而起到预防肠粘连[35]。聚乳酸在遇到水时可以迅速形成膜，可以贴附在组织创面，达到防止组织粘连的目的[36]。膨化聚四氟乙烯已用于血管移植数年，因其非血栓源性及非免疫源性，近年用于预防粘连，但由于膨体聚四氟乙烯是一种不可吸收的薄膜，在一段时期后需要被移除，使它的应用在一定范围内被限制。
2.3化学药物 根据粘连发生的机理，临床常选用对成纤维细胞增殖和纤维组织有抑制作用的药物进行预防，其中包括抗炎药、抗生素、抗凝血药、纤维蛋白溶解药等。抗生素可通过降低腹腔感染率从而降低粘连的发生率[37]，组织纤溶酶原激活剂、磺达肝癸钠和重组人活化蛋白C因可以影响凝血过程的各个阶段从而有效防止粘连的形成[38]，此外术后腹腔注射维生素E可减少术后粘连的形成[39]。但是，目前应用化学药物预防肠粘连尚存在众多不足，在临床上广泛推广存在一定难度：一方面各种化学药物预防肠粘连的效果尚需进一步确证，另一方面此类药物可能增加术后不良反应的发生。
3 展望
目前肠粘连的形成机制仍不明确，并且关于分子生物学方面的研究较少，这是肠粘连未来研究的重点方向。目前已有研究[40]显示，Smad 7是影响纤维蛋白形成的关键蛋白，大鼠经Smad 7的基因转染后腹膜粘连的发生率和严重程度显著降低。关于肠粘连的其他分子生物学方面的机理，仍需要进一步进行研究。
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