氟马西尼对异丙酚麻醉术后催醒效果的探讨
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[摘要] 目的 探讨异丙酚静脉麻醉后应用氟马西尼的催醒效果和脑电双频指数值的变化及是否可以缩短苏醒和拔管时间。 方法 采用随机双盲对照法，选行甲状腺择期手术患者60例，年龄30～60岁，ASAⅠ～Ⅱ级。将患者随机分为氟马西尼组（F组）和生理盐水组（N组），各30例，采用咪达唑仑、芬太尼、依托咪酯、顺苯磺酸阿曲库铵复合诱导。术中使用异丙酚和瑞芬太尼复合维持，使BIS值维持在（50±5）之间。待手术伤口皮肤缝合结束后停止泵入异丙酚和瑞芬太尼，之后给予实验用药。F组给予5 mL氟马西尼（0.5 mg），N组给予等体积生理盐水，分别记录给药前（T0）及给药后1 min（T1）、2 min（T2）、3 min（T3）、4 min（T4）、5 min（T5）、10 min（T6）、15 min（T7）后的心率、血压、脉搏血氧饱和度、脑电双频指数，记录用药后清醒时间和拔管时间及术后恶心、呕吐等不良反应。 结果 两组患者的一般状况比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。N组和F组从停药到清醒和拔管时间及各个时间点的脑电双频指数值变化差异均无统计学意义（均P > 0.05）。 结论 异丙酚静脉麻醉后给予氟马西尼0.5 mg，未发现其能缩短苏醒及拔管时间，也未发现其对BIS值变化有明显影响。
[关键词] 氟马西尼；静脉；异丙酚；脑电双频指数
[中图分类号] R614.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2012）01（b）-101-03
The reverse-effect after the anesthesia of Flumazenil on Propofol
PAN Ning YU Huan ZHANG Yu SHAO Yan
Department of Anesthesiology, the Second Affiliated Hospital of Dalian Medical University, Liaoning Province, Dalian 116027, China
[Abstract] Objective To discuss the reverse-effect of the anesthesia of Flumazenil on Propofol and the effects on the number changes of BIS, and to explore if it can shorten the time from anesthesia to awakening and extubation. Methods A random double-blind method was used on 60 patients, who were scheduled for elective thyroid operation, aged 30-60, ASA grade Ⅰ-Ⅱ. The patients were randomly divided into Flumazenil group (group F, 30 cases) and normal saline group (group N, 30 cases). Midazolam, Fentanyl, Etomidate and cis-Atracurium were all used during the operation. Propofol and Remifentanil were used intraoperatively in order to maintain a stable number of BIS at (50±5). Propofol and Remifentanil were stopped being injected after the skin incision was sutrued. And then the experimental potion was given to the patients. 5 mL Flumazenil (0.5 mg) was given to the group F while 5 mL normal saline was given to the group N. The heart hate, blood pressure, pulse oximetry and bispecttral index of each patient were recorded at multiple timepoints, before (T0) and after the administration of 1 min (T1), 2 min (T2), 3 min (T3), 4 min (T4), 5 min (T5), 10 min (T6), 15 min (T7) respectively. Meanwhile, the awakening time and extubation time were recorded after the operation. Postoperative nausea and vomiting and other adverse reactions were recorded as well. Results There was no obvious change in general anesthesia of the two groups (P > 0.05). There was no significant difference on the time from stopping anesthesia to awakening and extubation, the change of BIS at different time between the two groups ( all P > 0.05). Conclusion This method of the anesthesia of 0.5 mg Flumazenil on Propofol can not shorten the time from anesthesia to awakening and extubation obviously. And there is no obvious change of the number of BIS.
[Key words] Flumazenil; Intravenous anesthesia; Propofol; Bispectral index
全凭静脉麻醉是当今临床工作中主要和常用的麻醉方法，药物之间的相互协同作用可以减少全麻药物用量，减少因单一用药过量而产生相应的副作用和蓄积。氟马西尼是苯二氮■类受体（BZD）拮抗剂，是目前唯一用于临床治疗的BZD拮抗药。氟马西尼可竞争性地阻断BZD类药物（BZDs）结合γ-氨基丁酸（GABA）受体的部位，拮抗BZDs的作用，使突触后膜Cl-通道关闭，产生去极化从而解除抑制性突触后电位，达到苏醒效果。本研究进一步探讨氟马西尼对全凭静脉麻醉的催醒作用，以指导临床应用。
1 资料与方法
1.1 一般资料
本研究经我院伦理委员会批准，患者术前均知情并签署知情同意书。选择2011年4~8月我院60例ASAⅠ～Ⅱ级、择期行甲状腺手术的患者，年龄30～60岁，体重指数18～24 kg/m2，甲状腺功能正常，术前无明显心、肺、肝、肾等功能异常，无癫痫病史，无长期服用苯二氮■类药物史，无抗抑郁药应用史，对本药无过敏反应。采用随机数字表法分为两组：氟马西尼组（F组，30例），生理盐水组（N组，30例）。
1.2 方法
患者入室后开放足背静脉，连续监测血压（BP）、心率（HR）、脉搏血氧饱和度（SpO2）、脑电双频指数（BIS）。麻醉前静脉注射长托宁0.5 mg，诱导复合应用咪达唑仑0.05 mg/kg，芬太尼4 μg/kg，依托咪酯0.3 mg/kg，顺式阿曲库0.2 mg/kg。术中用微量泵持续泵入异丙酚4～8 mg/（kg・h），瑞芬太尼0.25～0.30 μg/（kg・min），同时根据手术需要调整剂量，BIS值维持在（50±5）之间。如果术中因循环不稳定使用血管活性药的患者将剔除本实验。两组在手术结束之前为预防呕吐均给予雷莫司琼0.3 mg。由指定第三者事先抽取5 mL氟马西尼（0.5 mg）或等体积生理盐水，并就药物内容对研究者保密，避免研究者主观偏移。待患者伤口缝合完毕后停用异丙酚和瑞芬太尼，由研究者给予来自第三者递给的5 mL试验药物。待患者潮气量及呼吸频率恢复至安全范围且能完成语言指令后拔出气管导管。
1.3 观察项目
分别记录给药前（T0）及给药后1 min（T1）、2 min（T2）、3 min（T3）、4 min（T4）、5 min（T5）、10 min（T6）、15 min（T7）的HR、BP、SpO2、BIS。记录给药后清醒时间和拔管的时间，术后的躁动、恶心、呕吐情况及其他不良反应。
1.4 统计学方法
应用SPSS 17.0统计软件包进行资料的统计描述和推断。首先对资料行Wilks-Shapiro正态性检验，符合正态分布的计量资料用均数±标准差（x±s）表示，偏态资料用中位数和四分位间距[M（QL，QU）]表示。计量资料组间及组内比较采用单因素方差分析（One-way ANOVA）及Post-hoc LSD-t法行两两比较。重复测量的计量资料采用重复测量的方差分析（repeated measures ANOVA）。计数资料的比较采用χ2检验。对右偏态计量资料先行对数变换（对原始数据取10为底的常用对数）使其呈正态分布后，再行方差分析。P < 0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
60例患者无一例发生不良反应。对60例患者进行统计推断，两组患者性别、年龄、体重、麻醉时间、咪达唑仑、顺式阿曲库铵、芬太尼、依托咪酯、异丙酚、瑞芬太尼的使用剂量差异均无统计学意义（均P > 0.05）（表1）。两组患者给予氟马西尼后BIS值变化差异均无统计学意义（P > 0.05）（表2），收缩压、舒张压、心率变化差异均无统计学意义（均P > 0.05）（表3），清醒时间和拔管时间差异均无统计学意义（均P > 0.05）（表4）。
表1 两组患者一般情况比较（x±s）
3 讨论
氟马西尼是BDZs受体拮抗药，作用于中枢的苯二氮■类（BZ）/γ-氨基丁酸（GABA）受体，可竞争性置换复合物上的BDZs，与受体结合使复合蛋白活性降低，GABA释放量下降，氯离子通道关闭，解除抑制性突触后电位，达到催醒效果。自应用以来，关于其特性有许多报道。曾有报道氟马西尼可以拮抗苯二氮■类药物引起的催眠及麻醉效果但容易引起再次镇静[1]。然而，有报道认为氟马西尼不影响异丙酚的麻醉效果，在脊髓麻醉镇静中可减少异丙酚的用量[2]。还有研究认为氟马西尼可以缩短硫喷妥钠的麻醉时间不能缩短异丙酚的麻醉持续时间[3]。氟马西尼能明显提高苯二氮■类药物镇静的安全性，可以迅速逆转苯二氮■类对呼吸和循环的抑制以及记忆和认知效应[4-6]，但是对咪达唑仑导致的平衡功能障碍对抗不完全[7]。在一项动物实验中，大量氟马西尼表现为苯二氮■催眠效应和30 mg/kg的氟马西尼对异丙酚没有催醒作用[8]。还有研究表明氟马西尼在异丙酚和瑞芬太尼麻醉期间可提高BIS值有加速苏醒作用[9]。动物实验研究表明氟马西尼对依托咪酯有催醒作用[10]。有研究结果显示异丙酚与咪达唑仑之间有协同作用[5,8]。氟马西尼可能降低异丙酚与咪达唑仑的协同作用[8,11]，有报道氟马西尼的最佳剂量为1 mg，但临床研究表明，氟马西尼拮抗BDZs最小有效剂量为0.007 mg/kg，作用迅速，静注1 min内起效拮抗效应能维持90～120 min[12]。本实验用量根据参考文献和预实验及患者体重情况选用0.5 mg。
BIS是唯一通过美国FDA批准的麻醉深度监测指标，可用来测定药物的镇静和催眠程度，指导合理用药和正确预测麻醉效果。Gale等[13]认为镇静程度合适的全身麻醉，BIS监测值应在50左右。因此，本研究选择BIS值维持在（50±5）直到给予氟马西尼前。BIS的高低和异丙酚、咪达唑仑、依托咪酯的镇静程度有良好的相关性。瑞芬太尼半衰期短暂，3～4 min可以迅速恢复，然而阿片类药物临床研究显示其药理作用不影响BIS值[14]。阿片类药物在中枢神经系统主要作用于边缘系统，由于边缘系统活动不能被脑电描记，所以对BIS值影响不大[15]。因此，可以排除阿片类药物应用对本研究结果的影响。
本实验结果显示停用异丙酚并给予氟马西尼后的15 min内相对于对照组BIS值无明显变化。给予氟马西尼后影响患者BIS值的主要因素是残余的异丙酚，由于两组麻醉时间分别是（108.6±32.1）min和（103.0±29.4）min，诱导时给予的咪达唑仑和依托咪酯的残余作用和协同作用对BIS值影响不大，得出上面的结果也可能由于异丙酚的镇静作用不仅仅是通过BZD与GABA结合发挥作用的或只有一小部分通过BZD发挥作用。
就清醒时间和拔管时间而言，由于其不符合正态分布，故先采用Mann-Whitney秩和检验，结果显示差异无统计学意义（结果未展示）。由于其数据分布呈右偏态，在经数据变换后（取其常用对数）符合正态分布，行方差分析（P值见表4）。虽然按P < 0.05表示差异无统计学意义，但是考虑到临床患者个体变异性大，加之本研究样本有限，按照Norman等[16]的建议，对于小样本临床试验可以适当采用P < 0.15的标准，按此标准则清醒时间（P = 0.114）和拔管时间（P = 0.069）差异均有统计学意义。也可能由于氟马西尼的拮抗作用过于短暂，在15 min的观察量内未能观察到其短暂的作用峰值。为了严谨起见，笔者还是期待一个更大的样本，能够排除年龄、性别、体重等其他参数影响的临床多中心随机双盲对照研究来准确评估氟马西尼的临床药理作用。
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（收稿日期：2011-08-19）