药物中重金属的检查方法分析研究

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【摘要】 目的 通过对药物杂质的成分分析，探讨药物中重金属的检查方法，为药物检验提供依据。方法 采用硫代乙酰胺法和微孔滤膜过滤法两种方法检查药物中重金属的含量。结果 通过显色剂硫化氢或硫代乙酰胺、硫化钠等进行检测，所显示的结果均为重金属硫化物微粒均匀混悬在溶液中所呈现出的颜色。结论 用硫化氢或硫代乙酰胺为显色剂，则在弱酸性溶液中（PH值为3-3.5）能与硫化氢作用显色的金属杂质有银、铅、汞、铜、镉、铋、砷、锑、锡、锌、钴、镍等。在药品生产过程中遇到铅的机会比较多，铅在体内又容易积蓄中毒，因此检查时根据具体情况，本文以铅为代表。

【关键词】 药物杂质检验；硫代乙酰胺法；微孔滤膜过滤法；重金属检查；药物分析；杂质检验；药物检验

多数药物在其生产或贮藏期中容易引入的杂质，比如酸、碱、水分、氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐和有色杂质等，药典对其检查方法均在附录中进行了加以规定。对此，限于篇幅所限，本文对药物中重金属的检查方法进行了分析研究。

1 基本情况简介

重金属系指在实验条件下能与显色的金属杂质。常用的显色剂有硫化氢或硫代乙酰胺、硫化钠等。所显示的结果均为重金属硫化物微粒均匀混悬在溶液中所呈现出的颜色。如用硫化氢或硫代乙酰胺为显色剂，则在弱酸性溶液中（PH值为3-3.5）能与硫化氢作用显色的金属杂质有银、铅、汞、铜、镉、铋、砷、锑、锡、锌、钴、镍等。在药品生产过程中遇到铅的机会比较多，铅在体内又容易积蓄中毒，因此检查时根据具体情况，本文以铅为代表。

2 硫代乙酰胺法

中国药典以前历版药典均用硫化氢试液为显示剂，但该试液有恶臭和毒性，污染环境且不够稳定，浓度难予控制，因此后来在1990年版本以后的修改中改用硫代乙酰胺法试液进行。硫代乙酰胺在弱酸性（PH值在3.5醋酸盐缓冲液）条件下水解，产生硫化氢，与微量重金属离子生成黄色到棕黑色的硫化物均匀混悬液，与一定量标准铅溶液经同法处理后所呈颜色进行比较，用以控制供试品中混入的重金属量。这方面与硫化氢试液具有相同作用的效果，但其优点是没有恶臭，浓度容易控制。溶液的PH值对于金属离子与硫化氢呈色影响较大，在PH值3-3.5时，硫化铅的沉淀比较完全，如果酸度增大，重金属离子与硫化氢呈色变浅，酸度太大时甚至不显色，因此供试品若用强酸溶解，或者在处理中用了强酸，在加硫代乙酰胺试液中前应加氨水调试PH值。用硝酸铅配制标准铅贮备液，临用前稀释成每1ml相当于10ugPb的标准铅溶液。本法的适宜目视比色范围为10-20ugPb/35ml（相当于标准铅液1-2ml/35ml），所以USP固定标准铅液2ml，根据各药品规定含重金属的限量而改变供试品取用量。

供试品如有色，应在加硫代乙酰胺试液前在对照溶液中滴加少量稀焦糖溶液（蔗糖用小火加热以后，再混悬于水中作成。随着加热温度与时间的不同，其水溶液呈现黄、褐或棕黑色。根据供试品溶液的颜色，适当掌握蔗糖的加热程度），或其他无干扰的有色溶液，使之与供试品溶液管的颜色一致，然后再加硫代乙酰胺试液比色。如按以上方法仍不能使两管颜色一致时，然后再加硫代乙酰胺试液比色。如按以上方法仍不能使两管颜色一致时，可取两倍量的供试品，加水溶解后，分成两等份，在一份中加硫代乙酰胺试液，用滤膜（孔径为3um）滤除金属硫化物沉淀以后，加入定量的标准铅溶液作为对照溶液，再与另外一份供试溶液按药典规定的方法处理后进行比较。

供试品中若含有微量高铁盐存在，在弱酸性溶液中氧化硫化氢析出硫，产生浑浊影响比色，可先加抗坏血酸或盐酸羟胺，使高铁盐离子还原为亚铁离子，则不干扰检出。多数药物在酸性条件下检金属，但能溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中产生沉淀的药物，比如说磺胺类、巴比妥类等，均在碱性溶液中加硫化钠试液检金属。供试品为铁盐，比如说枸橡酸铁铵，利用Fe3+在比重1.103-1.105的盐酸中成为HfeCl62-，用乙醚提取除去，加氨试液呈碱性，再加氰化钾掩蔽残留的微量铁盐后，加硫化钠试液检查铅盐。药物本身生成不溶性硫化物时，干扰重金属的检查，应作相应处理，比如说检葡萄糖酸锑钠中铅盐，本品加水和酒石酸溶解后，加氢氧化钠试液和氰化钾试液，使与锑形成更稳定的配位化合物，再加硫化钠试液时，不至于生成有色硫化锑，从而干扰铅的检出。

对于含有芳环或杂环的有机药物，如苯佐卡因、磷酸氯喹和甲硝唑等，可以先行炽灼破坏，使之与有机分子结合的重金属游离以后，再依法进行检查。炽灼温度对重金属的影响较大，温度越高，重金属损失越多，因此，应控制在500-600炽灼使完全灰化。炽灼残渣加硝酸进行加热处理，使有机物进一步分解破坏完全，必须蒸干除尽氧气氮，否则亚硝酸可氧化硫化氢析出硫，影响比色。

3 微孔滤膜过滤法

中国药典采用微孔滤膜过滤法为检金属的第四法。滤器是具有螺纹丝扣并能密封的上下两部分，以及垫圈、滤膜和辅助滤板所组成。标准铅斑制备上表现出精密量取标准铅液一定量，用水或规定溶剂释成10ml，加入醋酸盐缓冲液（PH3.5）2ml与硫代乙酰胺试液1.0ml摇均，放置10分钟，用50ml注射器转移至滤器中滤过，滤速约每分钟1ml，滤比，取下滤膜，并放在滤纸上进行干燥。供试溶液10ml，按照标准铅斑的配制法，自从加入醋酸盐缓冲液2ml起，依法进行操作，生成的铅斑与标准铅斑比较，不得更深。供试溶液如果有色或者说浑浊，应对换辅助滤板与滤膜位置，进行预滤，如果滤膜上有污染，则应该换掉滤膜再滤，直至滤膜无污染，再按图装置配置制备标准铅斑和检查。

本法适用于含2-5ug重金属杂质的检查，因重金属限量低时，用纳氏比色管难于观察比较，改用微孔滤膜法，使重金属硫化物富集于滤膜上，比较其色斑，则在实际操作过程中可以提高检查的灵敏度。

参考文献

[1] 安登魁，主编.《药物分析》第二版，人民卫生出版社，北京，1986.

[2] 张胜强，等.《药物气相色谱分析》，中国药科大学出版社，北京，1990.

[3] 王丽琴.《药品重金属检查方法的探讨》，《天津药学》，1997年03期.

[4] 王悦，李银峰，靳朝东.《重金属检查方法的研究进展》，《中外健康文摘》，2012年第3期.