VEGF与鼻咽癌的研究现况及其临床意义

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【摘要】 鼻咽癌是我国南方常见的恶性肿瘤之一，5年生存率持续在50%～60%之间，预后较差。血管内皮生长因子属于血小板源生长因子家族，是目前所知唯一特异作用于血管内皮细胞的因子。它非特异性的低表达于人类大部分组织中，但是在大多数肿瘤组织中异常高表达。vegf与肿瘤的发生、发展、治疗、预后密切相关，是一个具有潜在价值的肿瘤标志物，有望成为肿瘤靶向治疗的理想新靶点。研究发现，VEGF在鼻咽癌组织中同样存在高表达现象，细胞水平利用VEGF基因沉默技术可以抑制鼻咽癌细胞的增殖，因此以VEGF为靶点的治疗方法可能为临床鼻咽癌治疗开辟新途径。本文就VEGF与鼻咽癌的研究现状作一综述。

【关键词】 鼻咽癌； VEGF； 靶点

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是我国高发恶性肿瘤之一，其发病机制尚不十分明确，治疗效果及预后较前虽有明显改善，但仍不理想。晚期鼻咽癌患者5年生存率仍徘徊在50%～60%左右[1]。目前研究表明，VEGF是目前所知唯一特异作用于血管内皮细胞的因子，属于血小板源生长因子家族。鼻咽癌患者肿瘤组织中VEGF的mRNA表达或血液中VEGF蛋白水平可作为分析肿瘤状况及预后的指标。本文就鼻咽癌与VEGF之间的研究进展进行简单的阐述。

1 鼻咽癌

鼻咽癌是一种由受多基因遗传和环境因素影响的肿瘤。在中国南方（包括国外中国南方移民及后裔）发病率极高，尤其是广东省，鼻咽癌发病率较欧美等其他地区高25～30倍。其病因学较复杂，主要包括以下因素。

1.1 生物因素 刘育希等[2]研究发现鼻咽癌患者EB病毒感染率高达92.5%～98%，说明EB病毒与鼻咽癌的生成、发展密切相关。EB病毒感染人体后长期潜伏，可表达多种基因如LMP、EBNA等。并通过NF-κB信号介导、促肿瘤血管生成、激活癌基因和抑制抑癌基因等不同机制引发鼻咽癌。

1.2 遗传因素 流行病学研究显示约8%～10%的鼻咽癌患者具有家族聚集现象，曾益新[3]通过对32个讲广州话的鼻咽癌高发家系进行全基因组扫描连锁分析，将鼻咽癌的遗传易感区域定位在4号染色体8.29cM的4pll～pl4区内，进一步提示遗传因素是鼻咽癌发生的一个重要因素。

1.3 环境因素 据流行病学统计，广东地区鼻咽癌发病率居全国之首，达到男性30.96/10万、女性15.45/10万。当地人经常食用亚硝胺含量高的食物如咸鱼及腌制食物，而在广东调查发现鼻咽癌高发区大米和水中微量元素镍的含量较低发区高，在鼻咽癌患者的头发中镍的含量亦较低发区高。动物实验表明：镍能促进亚硝胺诱发鼻咽癌。所以环境因素也是诱导鼻咽癌的发生、发展的重要因素。

迄今为止，在早期发现鼻咽癌方面很少有特异性的诊断方法，很多患者都是因为晚期颈部淋巴结肿大前来就医，从而耽误了治疗的最佳时段。寻找鼻咽癌发生、发展和预后相关的分子标志物，推动实现早期诊断和个体化治疗，成为一个重要的研究方向。经研究发现，大部分肿瘤的发生发展是在多种机制下多阶段形成的，并涉及多种癌基因或抑癌基因，如P53、bcl-2、20，Ras、Raf、Racl、MAPK、Fos等[4]，而目前对鼻咽癌的研究有显著结果的主要集中在对血管内皮生长因子的研究上。

2 VEGF

VEGF，早期亦称作血管通透因子（vascular permeability factor VPF），是血管内皮细胞特异性的肝素结合生长因子，可在体内诱导新的血管形成。1989年有学者在牛垂体星形胶质细胞体外培养时得到VEGF[5]，经过克隆与基因测序，表明VPF与VEGF是同一基因编码的同一蛋白。VEGF基因位于6p21.3，基因全长为14 kb，由8个外显子和7个内含子组成。VEGF有下述几种亚型：VEGF-A、-B、-C、-D及-E，其中最重要的是VEGF-A。VEGF家族的所有成员都能够结合细胞表面酪氨酸激酶受体（VEGFRs），形成异二聚体，刺激酪氨酸磷酸化，并激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3信号通路，使其效应基因的转录因子激活或使mRNA降解，从而发挥促血管生成的生物学效应。

VEGF-A能够促进内皮细胞的有丝分裂、迁移，并能够促进巨噬细胞与粒细胞的趋化反应，其机制是与VEGFR-1（受体Flt-1）和VEGFR-2（KDR/FLK-1）结合，直接作用于血管内皮细胞，促进血管内皮细胞增殖；VEGF-A与受体结合后促进内皮细胞迁移和基膜水解，从而增加血管通透性。VEGF-B对胚胎血管的形成（尤其是心肌组织）起重要作用，当与VEGFR-1结合后可诱导病理性血管的生成和激活肿瘤的进展与转移。而VEGF-C、D主要促进淋巴管的形成，VEGF-C通过与VEGFR-3结合以促进淋巴管的形成，从而为肿瘤的淋巴转移创造条件，因此在肿瘤的转移与预后方面起到重要作用[6]。

1990年，美国哈佛大学Folkman博士提出著名的Folkman理论，即肿瘤组织的生长，必须依靠新生血管生成来提供足够的氧气和营养物质来维持。迄今为止大部分的研究均表明，在胃癌、肠癌、乳腺癌、卵巢癌等多种肿瘤组织内VEGF均明显高于正常组织[7]。血管新生是实体瘤生长、侵袭和转移的基础，而VEGF作为目前所知唯一特异地作用于血管内皮细胞的因子，被认为是VEGF临床应用的基础[8]。

3 鼻咽癌与VEGF的关系

VEGF在大部分肿瘤中均高表达，但其机制不清。Krishna等[9]研究表明，高滴度的EB病毒感染的鼻咽癌组中VEGF表达较高，因此认为EB病毒成功感染能够上调VEGF的表达，促进鼻咽癌血管生成。几乎所有肿瘤的发生、发展、转移和扩散均与肿瘤新的血管形成有密切联系。在肿瘤生长过程中，瘤体小于2 mm时，肿瘤细胞的营养主要来源于细胞基质，当体积大于2 mm时，营养依赖于肿瘤内新生血管的形成。因此新生血管网的建立成为肿瘤继续生长的关键[10]。故而VEGF可以作为判断肿瘤生长、分化和转移能力的指标，也是判断患者生存的独立预后因素。肿瘤微血管密度计数越高，预后越差。研究表明，鼻咽癌的发生发展同样具有血管生成依赖性，而VEGF作为目前所知唯一特异作用于血管内皮细胞的因子，在其发生发展及预后中同样起到重要作用。在本文从下述几个方面来阐述VEGF在鼻咽癌治疗及预后中的作用。

3.1 放射治疗与VEGF 鼻咽癌大多对放射治疗具有中度敏感性，因此放射治疗仍是目前鼻咽癌的最主要治疗手段，尤其是对无远处转移的Ⅰ、Ⅱ期的鼻咽癌患者。据国内外报道，放射治疗后5年生存率为8%～62%。随着放射治疗设备的更新，放射野范围设定等技术的改进，鼻咽癌患者放射治疗后的5年生存率不断提高[11]。但放射治疗仍有其局限性，它不能抑制肿瘤的扩散或转移，且随着放射次数的增加，其并发症也随之加重，如张口困难、放射性喉软骨膜炎、放射性大血管破裂等，甚至超过鼻咽癌本身所带来的危害和痛苦[12]。这就促进了医务人员去寻找某种可以监测及指导放疗的指标或代表性物质，能够反映出放疗的效果，以及对放疗的剂量的精准性进行评估，从而能够明确治疗效果，为拟定下一步治疗方案提供依据；并减少放疗副反应的发生，提高患者的生活质量。上述所说，肿瘤的生长离不开肿瘤内新生血管的形成，而VEGF作为促进血管生长最重要的因子之一，对肿瘤的生长及预后起到重要作用。孙军[13]经过研究发现，实验选取的鼻咽癌患者放疗前的VEGF量明显高于正常人，而放疗1个月后的VEGF含量较放疗前明显下降，差异有统计学意义，考虑与放疗杀伤肿瘤细胞导致分泌的VEGF减少有关。而放疗6个月后复发患者的VEGF较未复发者增高明显，差异有统计学意义，提示VEGF与鼻咽癌的复发和预后关系密切。故监测鼻咽癌患者血清中VEGF的含量，对指导鼻咽癌的临床治疗及预后有重要意义。

3.2 化疗与VEGF的关系 放疗并不是鼻咽癌唯一的治疗方法，对较高分化癌、病程较晚及放疗后复发的病例，化学药物治疗亦属于重要的治疗手段。化疗属于全身治疗，尤其针对肿瘤的扩散或远处转移，这是放疗所不能达到的，故也有人提出放、化疗联合治疗的方法。Baujat等[14]在临床试验中指出，在比较诱导化疗、同时期化放疗及辅助化疗对晚期鼻咽癌的治疗效果发现，以铂类为主的同期放、化疗可提高5年总生存率，减少局部区域失败及远处转移。在从理论上来讲，VEGF能够促进血管的生成，而肿瘤细胞可以分泌VEGF促进血管的生成，故两者关系呈正相关，即肿瘤细胞越活跃，则分泌VEGF越多，新生血管的增多又反过来促进肿瘤的形成、发展和转移[15]。而化疗药物大多属于细胞毒性药物，可以杀伤肿瘤细胞，从而抑制其分泌VEGF，肿瘤内新生血管的形成减少又进一步加快了肿瘤细胞的凋亡；血管密度越高的肿瘤，其对血管的依赖性越高，当血管含量减少时，肿瘤细胞凋亡越多。有研究报道宫颈癌在动脉化疗后VEGF表达明显降低[15]，肿瘤微血管密度下降，凋亡的肿瘤细胞数增多，肿瘤生长受限，甚至因缺血缺氧而坏死，肿瘤消失或缩小。故VEGF的表达与肿瘤内血管密度（MVD）的高低可以明显影响肿瘤对化疗的敏感性，并可作为预测鼻咽癌化疗敏感的指标之一，这对制定个体化治疗方案具有现实意义。

3.3 VEGF与NPC的预后 关于鼻咽癌预后相关因素的研究一直是一个非常重要的课题。如果能在诊断和开始治疗时就能发现哪些患者有较高的复发和转移的几率，就可能通过各种手段尽可能的提前降低其复发转移的风险。许多鼻咽癌患者均以颈部肿块为首发症状就诊，耽误了最佳就诊时间，因此，需要理想的生物标志来早期诊断或预测鼻咽癌分期。在国内外部分研究结果表明，VEGF与鼻咽癌的分期有关。鼻咽癌的T、N、M分期分别代表了肿瘤的原发灶发展、淋巴结的转移情况和肿瘤的远处转移。骆梅青等[6]通过免疫组织化学法观察61例鼻咽癌组织中VEGF-C与VEGFR-3的表达。其研究表明，61例鼻咽癌组织中，VEGF-C阳性表达率为61.8%，VEGFR-3表达的阳性率为69.1%。经计数淋巴管数量，癌组织中的微淋巴管密度（LVD）与VEGF-C、VEGFR-3的表达显著相关（P

丁治国等[18]采用慢病毒载体携带VEGF的siRNA转染来源于肝癌的细胞，导致细胞内VEGF表达下调；宋向芹等[19]研究指出VEGF基因沉默可以影响细胞的侵袭和迁移。蔡鑫章等[20]利用miRNA对VEGF进行基因沉默可以使体内实验的实体肿瘤生长具有明显的抑制作用。因此慢病毒载体携带VEGF-siRNA的基因沉默技术有望成为肿瘤靶向治疗的方法。目前临床上已出现抑制VEGF抗肿瘤药物，如阿瓦斯汀（Avastin）、恩度（ENDOSTAR）等，但种类较少，大多数药物尚处于试验阶段，未投入临床广泛使用[21]。虽如此，抑制VEGF药物的研究仍为鼻咽癌的分子靶向治疗提供了一个明确的方向。

综上所述，VEGF在鼻咽癌的发生、发展、转移、预后以及治疗中均起到重要作用，所以其可作为监测放疗持续性、预测化疗敏感性以及判断肿瘤预后的一个重要指标，同时也有望成为肿瘤基因靶向治疗的一个靶点。

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（收稿日期：2013-08-21） （本文编辑：蔡元元）