乳腺浸润性小叶癌中HSP90α的表达及其预后的研究

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【摘要】目的:探讨热休克蛋白90α(HSP90α)在乳腺浸润性小叶癌(ILC)组织中的表达,及其与ILC的临床病理特征以及预后的关系。方法:采用免疫组织化学法检测10例正常乳腺组织、56例ILC组织及其癌旁组织中hsp90α的表达。结果:在ILC组织中HSP90α的表达阳性率(73.2%)明显高于正常乳腺组织(10%)和癌旁组织(46.4%),具有显著性差异(P

【关键词】乳腺浸润性小叶癌;热休克蛋白90α;预后

doi:10.3969/j.issn.1006-1959.2010.09.018文章编号:1006-1959(2010)-09-2317-02

Study the Expression of Heat Shock Proteins 90αand Its Prognosis in Invasive lobular breast carcinomaTIAN Yang-bin1,FENG Xuan-ming1,HE Wen-dong21.Department of pathology,Panzhihua Center Hospital.Panzhihua 617067 Sichuan Province,China;2.Department of pathology,Dali Medical College,Dali 671000 Yunnan Province,China

【Abstract】Objective:To investigate the expression of heat shock proteins 90α(HSP90α) in Invasive lobular carcinoma(ILC) and the relationship between its expression and clinical significance of tumor and prognosis.Methods:The expression of HSP90α was detected by immunohistochemistry in 10 normal breast tissues and 56 ILC tissues and adjacent ILC tissues.Results:The positive expression rate of HSP90α in ILC tissues(73.2%) was higher compared with normal breast tissues(10%) and adjacent ILC tissues(46.4%),it was different(P

【Key words】Invasive lobular breast carcinoma;Heat shock-proteins 90α;Prognosis

近年来,乳腺癌预后指标研究的重点集中于免疫组织化学和分子指标。某些指标显示出极佳的预后价值和临床诊断价值,但由于这些指标的检测方法尚未标准化,从而限制其在临床上的广泛应用。研究发现,热休克蛋白90α(HSP90α)与肿瘤的发生、发展、生物学行为及预后有较密切关系。本实验我们检测了56例乳腺浸润性小叶癌(Invasive lobular carcinoma,ILC)组织中HSP90α的表达,以探讨HSP90α与ILC预后的关系。

1.资料与方法

1.1标本来源:选取我院1998~2004年行手术切除并经病理组织学证实为乳腺浸润性小叶癌的标本56例。全部病例均为女性,年龄30~65岁,中位年龄41.8岁。发病于单侧,病灶位于外上象限、外下象限、内上象限、内下象限分别为24例、13例、8例、11例。所有病例术前未接受任何治疗;术后给予化疗,平均化疗4.6个周期,其中31例接受放疗;化、放疗结束后39例雌激素受体(ER)和/或孕激素受体(PR)阳性患者接受内分泌治疗3~5年,平均4.1年。临床分期:Ⅰ期11例,Ⅱ期22例,Ⅲ期14例,Ⅳ期9例;有淋巴结转移33例,无淋巴结转移23例,远处转移9例。全部病例均有完整随访资料,随访截止2009年12月。56例标本组织学类型均为乳腺浸润性小叶癌;肿瘤单发者31例,多发(≥2个)者25例。切取56例标本的癌组织及癌旁组织。另外,切取正常乳腺组织10例,标本取自缩乳术中切除的乳腺组织。

1.2试剂与方法:兔抗人HSP90α多抗体(RAB-0270,即用型)及SP免疫组化试剂盒均购自福州迈新生物技术开发公司。检测HSP90α在正常乳腺组织、癌旁组织及乳腺浸润性小叶癌组织中的表达均采用免疫组织化学SP法,石蜡标本4μm厚连续切片,经DAB显色,苏木素复染,无水乙醇脱水,中性树胶封片。以PBS液分别代替一抗、二抗和SP试剂盒作为每次染色的阴性对照。已知表达HSP90α的子宫内膜癌组织作阳性对照。

1.3结果判定标准:HSP90α阳性判断参照Kapitanovic的标准[1]。以细胞膜和/或细胞核呈黄色染色为阳性信号,以阳性细胞数≥10%作为阳性判断标准。阳性细胞数10%~25%为弱阳性(+),阳性细胞数26%~75%为中度阳性(++),阳性细胞数>75%为强阳性。

1.4统计学处理:结果采用X2或秩和检验。Kaplan-Meier生存曲线计算1、3、5年生存率,并行Lgrank时序检验。检验水准α=0.05。

2.结果

2.1HSP90α在正常乳腺组织、癌旁组织及ILC组织中的表达。HSP90α阳性表达呈棕黄色颗粒,定位于胞浆,少数细胞出现胞核着色,胞膜未见着色。10例正常乳腺组织中HSP90α表达阳性率为10%(1/10);56例ILC组织中HSP90α表达阳性率为73.2%(41/56);癌旁组织中HSP90α表达阳性率为46.4%(26/56)。乳腺浸润性小叶癌中HSP90α表达阳性率明显高于癌旁组织及正常乳腺组织(P

2.2HSP90α表达与乳腺浸润性小叶癌临床病理特征的关系。HSP90α在侵及浆膜的ILC中表达阳性率高于未侵及浆膜者;在伴有淋巴结转移的ILC中的表达阳性率高于无淋巴结转移者;在Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期癌组织中的表达阳性率高于Ⅰ期。HSP90α阳性表达物累及浆膜、肿瘤淋巴结转移越多、临床分期越高,则HSP90α表达阳性率越高且表达强度基本呈逐渐增加趋势,其差异均有显著性意义(P0.05),(见表1)。

表156例乳腺浸润性小叶癌中HSP90α表达与临床病理关系

2.3HSP90α表达与乳腺浸润性小叶癌预后的关系。15例HSP90α表达阴性的ILC患者和41例HSP90α表达阳性的ILC患者1、3、5年生存率分别为90.9%、59.1%、54.6%和79.0%、28.9%、15.8%,两组比较差异有显著性意义(P

图1乳腺浸润性小叶癌组织中HSP90α表达与生存率的关系

3.讨论

热休克蛋白(heat shock proteins,HSP)是广泛存在于生物界,从原核到真核生物细胞中具有高度保守性质的一组蛋白质。根据分子量大小及氨基酸序列的同源性分为不同的家族,其中人类HSP90按照是否含有谷氨酰胺丰富片段分为两种形式:HSP90α和HSP90β。一般认为,HSP是一组与细胞耐受应激损伤关系密切的蛋白质[2],并具有分子伴侣作用,参与多种细胞内蛋白的折叠、装配及运转[3]。正常细胞中HSP低水平表达或不表达,在高热、缺氧、低血糖、病毒感染、细胞内出现变性自身蛋白等因素应激下,细胞内HSP可以通过表达的增加,阻止其结合的蛋白质聚集并促进变性蛋白基质酶活力或应激排除后酶活力的恢复,发挥细胞自我防御机能,从而维持细胞内环境稳定,使其耐受应激损伤。

肿瘤是组织细胞在致癌物质刺激下发生恶性增殖的结果,对肿瘤发生后HSP是否被诱导及其意义的研究可能为攻克肿瘤提供线索。有研究表明,HSP在细胞周期调节、DNA损伤的控制、基因产物的代谢和癌变方面起着重要作用[4]。HSP90通过构想的特异性与突变型p53结合,导致突变型p53复合体积聚,半衰期延长,抑制细胞凋亡,促进肿瘤形成[5]。经HSP90反义脱氧寡核苷酸处理的肿瘤细胞不仅表现出生长抑制,而且诱导该细胞凋亡[6]。由此推测,HSP90作为一种重要的基因产物参与了恶性肿瘤细胞增殖的转录调控过程,对子宫内膜癌等肿瘤的研究也证实HSP90α呈高表达,且与恶性程度相关[7]。浸润性小叶癌是仅次于浸润性导管癌的原发乳腺癌,占8%~14%,以多灶性、多中心及双侧性生长为特征,是保乳手术的绝对禁忌症[8]。临床及影像对其早期诊断困难,即使以肿块为表现的,其密度也较低,基本同正常腺体密度,这与其特殊的病理生长方式有关,乳腺浸润性小叶癌细胞体积较小,形态一致,细胞质少,病理结构排列常呈单一细胞排成索状或线状,弥散在纤维组织或胶原束之间,癌细胞可围绕导管或小叶呈同心圆或靶样结构排列,这种生长方式不破坏正常的乳腺组织解剖结构,也较少引起继发的纤维化改变[9],致使其早期诊断困难,通常发现时已为中、晚期。本实验结果发现:HSP90α在正常乳腺组织和癌旁组织虽然均有阳性表达,但阳性表达率仅为10.0%和46.4%;而在ILC组织中表达增强,表达阳性率明显增高,为73.2%;并且HSP90α表达阳性率与ILC的多种临床病理特征相关,即HSP90α在侵及浆膜的ILC中表达阳性率高于未侵及浆膜者;在伴有淋巴结转移的ILC中表达阳性率高于无淋巴结转移者;在Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期癌组织中的表达阳性率高于Ⅰ期;总之,ILC中HSP90α阳性表达物累及浆膜、淋巴结转移越多、临床分期越高,则HSP90α表达阳性率越高且表达强度基本呈逐渐增加趋(P

参考文献

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[2]华鹏,梁力建,黄洁夫.热休克蛋白与肝缺血再灌注损伤[J].中国普外基础与临床杂志,2000,7(4):269.

[3]Hartl FU.Moleculat chaperones in cellular protein folding [J].Nature,1996,381(6583):571.

[4]Yano M,Naito Z,Tanaka S,et al.Expression and roles of heat shock proteins in human breast cancer [J].Jpn J Cancer Res,1996,87(9):908.

[5]Blagosklonny MV,Toretsky J,Bohen S,et al.Mutant conformation of p53 translated in vitro or in vivo requires functional HSP90 [J].Proc Natl Acad Sci USA,1996,93(16):8379.

[6]黄常志,周纯,赵玫,等.反义热休克蛋白90β对HeLa细胞恶性表型和药敏感性的影响[J].中华肿瘤杂志,2000,22(1):14.

[7]Jameel A,Skilton RA,Campbell TA,et al.Clinical andbiological significance of HSP90α in human ovarian cancer [J].Int J Cancer,2002,50(3):409.

[8]Weinstein SP,Orel SG,Heller R,et al.MR imaging of the breast in patients with invasive lobular carcinoma.AJR,2001,176:399~406.

[9]许良中,主编.乳腺病理学.上海:上海医科大学出版社,1999:154~386.