非酒精性脂肪性肝病及其相关因子RBP4的研究进展

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【摘 要】非酒精性脂肪肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是欧美等西方发达国家肝功能酶学异常和慢性肝病最常见的原因，亦是我国愈来愈重要的慢性肝病问题，已经成为21世纪全球重要的公共健康问题之一。但目前对于非酒精性脂肪肝病的形成原因、诊断尚无统一的认识。胰岛素抵抗在非酒精性脂肪肝病中起着重要的作用，对其相关因子的研究，能使我们更好的理解非酒精性脂肪肝病的研究进展。本文概述了非酒精性脂肪肝病的一些研究进展，以及胰岛素抵抗相关因子rbp4在NAFLD中的作用。

【关键词】非酒精性肝病；二次打击假说；胰岛素抵抗；RBP4

【中图分类号】R575 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2014）01-0026-02

脂肪肝病（fatty liver disease，FLD）是指各种原因引起的肝脏脂肪代谢功能发生障碍，脂类物质的动态平衡失调，致使肝细胞内脂肪蓄积过多的一种病理状态。脂肪肝的病变主体在肝小叶，以肝细胞弥漫性脂肪变性为主要病理改变。正常人肝脏的总脂肪含量约占肝湿重的5，其中包括磷脂、甘油三酯（TG）、游离脂肪酸、胆固醇及胆固醇酯等，如果肝细胞脂肪蓄积超过肝湿重的5即称为FLD[1]。临床上根据是否有过量酒精摄入，将脂肪肝分为酒精性脂肪性肝病（AFLD）和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）两大类[2，3]。

近20年来，NAFLD已成为临床密切监测和研究的目标，其相关的疾病谱也在不断扩大。目前西方国家NAFLD患病率约为20～30，亚太地区约为12～24[4]。意大利科学家发现，在有危险因素人群中NAFLD患病率每年约增加2。代谢综合征（MS）可使NAFLD患病率风险增加4～11倍，而脂肪肝可使糖尿病（DM）发生的风险增高3.8～11倍[5]。

1 NAFLD的诊断

1.1病理诊断

对诊断NASH所必需的最基本病理特征尚未统一认识。最初提出肝细胞脂变和小叶内炎症伴下列3个特征的任何一个，即气球样变、窦周纤维化、麦氏小体的存在是基本要求。其后Kleiner等[6]提出NASHCRN评分系统（NAS），其中纤维化指标与其他慢性肝炎类似，但更强调带3纤维化的诊断意义，而活动性评估指标包括肝细胞脂变、小叶炎症和气球样变3项。最近对545例依NASH诊断的NAFLD进行回顾性研究表明[7]，带3纤维化与NASH的发生存在一定的相关性，而全腺泡脂变、气球样变、麦氏小体与晚期纤维化相关性更强。Brunt等认为[8]，汇管区慢性炎症（PCI）应是NASH的重要病理特征，PCI与小叶炎症无关，但与肝细胞脂肪变程度、部位、气球样变及进展性纤维化明显相关。气球样变是细胞骨架纤维改变的细胞退行性变化，与氧化应激的作用有关[9]；麦氏小体是细胞内嗜酸性透明包涵体，有炎症趋化作用，造模组织学改变的种族差异可表现在亚洲人群气球样变和麦氏小体的程度较白种人为高，这可能与内脏脂肪介导的IR影响有关[10]。造模组织学评估中观察者间一致性好的病理特征为肝细胞脂变、纤维化、气球样变和麦氏小体；而一致性较差的为小泡型脂变和嗜酸小体，这与对其他慢性肝炎的观察不同，需引起注意。

1.2生化检测

血清丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）和γ2谷氨酰转肽酶（γ2GT）检测常用于普通人群NAFLD的筛查，但在敏感性、特异性和预测价值等方面存在许多问题。进展期NASH甚至肝硬化患者，血清ALT可能完全正常，且ALT水平与NASH及其程度无关。此外，30～50的NAFLD有糖尿病或糖耐量异常及糖尿病性靶器官损害，20～80患者存在血脂紊乱[11]。脂肪肝指数（FLI）、NAFLD纤维化计分模型、欧洲肝纤维化诊断模型等用于临床且在继续扩大验证，发展非创诊断模型有望最终在大多数NAFLD患者中显示出替代肝活检的真实潜力。

1.3影像学检查

B超是最常用和最便宜的诊断脂肪肝的方法，表现为肝脏回声增强（与肾脏相比），后方回声衰减伴肝内管道纹理模糊。与CT相比，超声诊断脂肪肝更敏感，但特异性差。CT克服了声检查的一些缺点。与周围血管及肾脏、脾脏相比，肝脏脂变性造成肝脏密度降低，结果肝脏/脾脏CT值之比小于1。

2 NAFLD的发病机制

2.1“二次打击学说”和“四步说”

目前关于NAFLD的发病机制尚无定论，一般认为其发病与胰岛素（insulin resistance，IR）和遗传易感性密切相关。比较成熟的是Day等的“二次打击”学说[12]和Wanless的“四步学说”[13]。“二次打击”学说认为“初次打击”主要为胰岛素抵抗和高胰岛素血症导致肝细胞脂肪沉积（单纯性脂肪肝，第一步），“二次打击”为各种致病因素引发的氧化应激使反应性氧化物（reactive oxygen species，ROS）增多，导致脂质过氧化伴线粒体损伤及解偶联蛋白-2（uncoupling-2，UCP-2）等细胞因子活化，进而引起肝细胞气球样变和坏死性炎症（脂肪性肝炎，第二步）；炎症持续存在，肝星状细胞激活，启动肝脏基质的修复反应（肝纤维化，第三步）；伴随进展性肝纤维化，肝脏的微循环障碍可继发肝脏缺血坏死而导致肝小叶结构重建，形成肝硬化（第四步）。“二次打击”学说强调了NAFLD发病及其演变过程中IR、氧化应激、脂质过氧化、线粒体损伤以及相关细胞因子表达变化等所起的作用及其相互关系，虽未系统阐明NAFLD的发病机制，但随着研究的不断深入，这一理论体系将逐渐完善。

如近年研究发现，真正的“第一次打击”可能并不是最初认为的肝内脂肪储积，而是胰岛素抵抗（IR）[14]，肝脏内脂质代谢自稳的破坏是各种原因引起肝细胞脂肪变的共同机制，胰岛素抵抗、脂肪生成相关转录因子、甘油三酯转移蛋白基因多态性共同参与肝脏脂质代谢的异常过程。引起代谢综合征的IR可能是导致肝脂肪变性的关键因素。有研究表明[15]，身体质量、性别、基础代谢率（BMI）、脂肪分布及葡萄糖耐量与NAFLD的关系不显著，而IR是NAFLD最强的预测因子。

2.2 遗传因素

最新的调查表明NASH和隐匿性肝硬化有家族性发病的现象，这些均提示遗传因素可能起着重要的作用[16]。主要有4类基因可能与NAFLD有关。

2.2.1 与肥胖和胰岛素抵抗有关的基因

肥胖尤其是腹内型肥胖与NASH有密切关系，肥胖者发生NASH，胰岛素抵抗在其中起重要作用。肥胖患者血液进入肝细胞内的游离脂肪酸显著增多，更容易在肝内高浓度蓄积并合成甘油三酯（TG），尽管其载脂蛋白B和极低密度脂蛋白（VLDL）合成和分泌代偿性增加，但仍不足以排泄异常增多的TG，所以更容易形成脂肪肝[17]。

2.2.2 影响脂肪酸代谢的基因

包括肝脏甘油三酯的合成、贮存、转运、氧化的基因多态性会影响脂肪变性的强度，并且影响脂肪性肝炎和肝硬化的进程。瘦素通过下调SCD-1和SREBP-1c来发挥抗脂肪变性的作用[18]，而脂联素则是通过活化AMP酶和PPARα以至降低脂肪酸合成和加强脂肪酸氧化来抗脂肪变性乃至增加胰岛素敏感性[19]。此外，编码PPARα，CYPIIE1以及SOD2的相关基因，也与NAFLD疾病有关联；

2.3 TNFα可导致炎症和胰岛素抵抗从而导致脂肪肝

在TNFα基因的238位点的一个启动子与酒精性及非酒精性脂肪肝有关。其它类似的TNFα启动子多态性值得研究，芬兰的一个研究报导在酒精性脂肪肝和内毒素受体CD14的多态启动子之间的关系[20]。脂联素通过抑制TNF-α的释放发挥对抗它的作用也提示为什么脂联素基因或受体功能多态性会影响NAFLD的原因[21]。

2.4 其他因素

脂肪肝发生肝纤维化可能机制有脂肪性肝炎、与导致脂肪肝的相同因素、致病因素强度及持续时间、肝微循环障碍和缺氧等。参与肝纤维化的因素众多，包括星状细胞的活化，胶原的合成与降解等。编码包括肝脏纤维形成和纤维蛋白溶解的蛋白质等都是NAFLD的侯选基因。最明显的有包括编码转化生长因子TGF-β1，基质金属蛋白酶MMP3[22]，和PPARγ[23]的基因。

3 RBP4结构与功能

3.1 RBP4结构

Yang等[28]2005年鉴定出一种新的脂肪因子――RBP4，该基因位于10号染色体长臂，cDNA全长941bp，其编码的单一肽链蛋白质由184个氨基酸残基和3个二硫键组成，有1个位点特异结合1分子全反式视黄醇，主要在肝脏和脂肪组织中表达，属于视黄醇类结合蛋白家族中的一员，作为维生素A（VitA）的运载蛋白，受全反式视黄醇刺激后分泌，首先与VitA结合为视黄醇-RBP复合体，然后进一步与甲状腺素运载蛋白（transthyretin，TTR）形成三元复合物而被转运[24]。

3.2 RBP4功能

由于IR可能导致NAFLD，在IR状态下，RBP4的表达会明显高出正常水平。它能通过血液循环影响骨骼肌和肝脏对葡萄糖的利用，被称为“联系全身IR的信号分子”。Seo等[25]，研究说明RBP的生物学作用是由视黄酸受体（RAR）和视黄醇X受体（RXR）介导的。RXR是过氧化物酶增殖物激活受体家族的伴侣，它的调节包括脂肪酸代谢在内的基因转录。因此RBP4可能引起肌肉间和肝脏脂肪酸代谢的失调。细胞、炎症因子在IR的形成过程中起着重要的作用，而且是参与二次打击的重要因子。脂代谢异常引起脂肪堆积，造成IR，为一些细胞因子过度表达提供了良好的培养基，进而参与NAFLD的发生。这些细胞因子包括白细胞介素6（IL-6）、C反应蛋白（CRP）、CD68、单核细胞趋化因子1（MCP-1）等。Balagopal等[26]的研究说明RBP4与炎症因子CRP（r=0.63，P=0.008），和IL-6（r=0.65，P=0.002）存在相关性，多因素回归分析CRP是引起RBP4增高的重要原因之一。在肥胖儿童中生活方式干预后血清RBP4降低了30，而在肥胖未干预组增加了8，且RBP4与IL-6、CRP的下降程度存在明显的正相关。Yao等[27]研究表明RBP4的表达与MCP-1、CD68表达呈正相关，证实RBP4不仅与炎症反应有着密切的关系，同时RBP4与GLUT4表达显著负相关，表明与IR亦密不可分。

4 RBP4与NAFLD的关系

二次打击学说是NAFLD的主要发病机制。初次打击是IR和脂代谢异常，而RBP4是引起IR和脂代谢异常的主要脂肪因子之一，其主要是通过降低PI3K活性及IRS1磷酸化水平，使胰岛素信号传导功能减弱，影响肝脏的糖脂代谢，参与脂肪肝的形成。细胞、炎症因子产生过多是构成第二次打击的主要因素，RBP4使细胞炎症因子增高，从此可知，RBP4是通过第二次打击，而引起NAFLD发生、发展的。总之，RBP4与IR，脂代谢异常及细胞、炎症因子产生过多密不可分，是进一步形成NAFLD的基础。降低RBP4的水平，可能会为治疗NAFLD提供新的途径[28]。

非酒精性脂肪性肝病是涉及环境、遗传的复杂的病理生理过程，涉及多基因，凡是参与肥胖和胰岛素抵抗、脂肪酸代谢、炎性细胞因子、肝纤维化的基因都可能与NAFLD有关。目前对脂肪肝的致病基因报道较少，加强这方面的研究，对于认识脂肪肝的发病机制，开发有效的治疗措施具有重要意义。

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作者简介：

徐慧，1981年10月出生，女，籍贯湖南湘潭，工作单位：长沙卫生职业学院（长沙星沙经济开发区灰埠路87号，410100），讲师，硕士学位，从事传染病研究及教学

长沙市科学技术局“长沙市2013年度指导性科技计划项目”项目编号：K13ZD047-33