新型抗血小板药替卡格雷
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摘 要 替卡格雷是一种新型抗血小板药，是首个能可逆性地作用于血小板上的二磷酸腺苷受体亚型P2Y12的抗血小板药，口服吸收快，能有效改善急性冠脉综合征患者的症状，降低死亡率。本文介绍替卡格雷的作用机制、药动学和Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验结果。
关键词 替卡格雷 急性冠脉综合征 抗血小板药
中图分类号：R973.2 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2012)03-0021-04
New anti-platelet drug ticagrelor
HUO Shao-wei，GUO Ye-kun，ZHONG Jing-fen，SHI Hui-lin
（Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry，Shanghai，200437）
Abstract Ticagrelor is a novel，selective，orally active，reversible P2Y12 purinoceptor antagonist. It produces a greater and more consistent inhibition of ADP-induced platelet aggregation，whose outcome can improve the patients’ acute coronary syndromes and significantly reduce their death rate. In this paper，the mechanism，pharmacokinetics and Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ clinical trial results of ticagrelor were reviewed.
Key Words ticagrelor；acute coronary syndromes；anti-platelet agents
替卡格雷（ticagrelor/Brilinta）是由阿斯利康公司研发的一种新型、小分子抗血凝药，2010年12月获得欧盟批准，2011年7月又获得美国FDA批准。临床试验证实，该药与噻吩吡啶类抗血凝药氯吡格雷和普拉格雷不同，能可逆性地作用于二磷酸腺苷（ADP）受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显抑制作用，且口服起效快，能有效改善急性冠脉综合征（ACS）患者的症状，尤其适用于需进行冠状动脉旁路移植术（CABG）的患者。
1 研发背景
血小板在动脉血栓形成、动脉粥样硬化病变过程中扮演着重要角色，抑制血小板聚集可有效改善急性冠脉综合征症状[1，2]。ADP受体亚型P2Y12是介导血小板聚集的一个主要因素，其阻滞剂氯吡格雷与阿司匹林联用治疗急性冠脉综合征取得了非常显著的临床疗效。但是，氯吡格雷也存在一些不足：起效慢；抑制程度低，患者响应存在较大个体差异；对ADP受体的阻滞作用不可逆[3]。2009年7月，美国礼来公司的普拉格雷获准上市。普拉格雷起效快、抑制作用较氯吡格雷强、患者响应差异性小，能降低心肌梗死和经皮冠脉干预（PCI）患者的动脉血栓形成风险，但却会增加大出血的风险[4, 5]。此外，普拉格雷对血小板的抑制作用也是不可逆的，需停药5～7 d才能恢复血小板的凝血功能，对需要进行CABG或其它手术的患者不利[4]。2010年12月，阿斯利康公司研发的新型抗血凝药替卡格雷获得欧盟批准。有关研究显示，该药口服后起效快，对P2Y12受体的抑制作用大于氯吡格雷而与普拉格雷相当。更重要的是，该药是可逆性地作用于血管平滑肌上的P2Y12受体，可用于需进行CABG或其它手术的患者，克服了氯吡格雷和普拉格雷在这方面的不足[6, 7]。
2 作用机制
替卡格雷通过阻滞P2Y12受体而抑制ADP诱发的血小板聚集，与氯吡格雷的作用机制相似。但不同的是，替卡格雷对P2Y12受体的抑制作用是可逆的，停药后1～3 d血小板的功能就可恢复，此对需要进行CABG或其它手术的患者十分重要，因为这能削弱输血引起的血栓效应，明显降低心血管疾病患者的死亡率[8]。
替卡格雷的另一特点是口服后起效迅速。与噻吩吡啶类药物不同，替卡格雷不需要在肝脏中经过代谢激活，故可有效降低药物间的相互作用[9]。替卡格雷的具体作用机制尚未阐明，目前提出的一种假说是：替卡格雷是一种腺苷前体，口服后会在体内转变为腺苷，增加血液中腺苷的含量[10]。腺苷是一种重要的内源性小分子，能激活4种糖蛋白偶联腺苷受体A1、A2A、A2B和A3，从而调节机体组织的功能，改善心血管疾病的临床症状。
3 药动学
替卡格雷口服后达到血药浓度峰值的时间为1.3～2 h，其活性代谢物AR-C124910XX达到血药浓度峰值的时间为1.5～3 h。两者的最大血药浓度（Cmax）、生物利用度（AUC0～∞）与服用剂量均成线性关系，其中替卡格雷在体内的Cmax是AR-C124910XX的3～4倍，AUC0～∞是AR-C124910XX的2～3倍。替卡格雷在体内的半衰期（t1/2）约为7.1～8.5 h，AR-C124910XX的半衰期约为8.5～10.1 h，均与给药剂量无关。因此，患者仅需每天服药2次[11]。
4 临床试验
4.1 Ⅰ期临床试验
Ⅰ期临床试验结果表明，替卡格雷服用剂量小于30 mg时无明显的抗血小板作用；剂量在100～400 mg时，服用后2 h开始发挥抗血小板作用，4 h后抑制作用为99%，12 h后药效开始下降，抑制作用降至89%，24 h后降到57%。替卡格雷服用剂量为300～400 mg时对血小板的抑制作用接近100%，其它剂量组的血小板抑制作用在90%左右[12]。
4.2 Ⅱ期临床试验
在一项名为DISPERSE-1的Ⅱ期临床试验（28 d）中，200名患有稳定的动脉粥样硬化患者被随机给予替卡格雷（50、100或200 mg，2次/d或400 mg，1次/d）或氯吡格雷（75 mg，1次/d）加阿司匹林（75～100 mg，1次/d）治疗。结果表明，替卡格雷用药量≥100 mg时的抗血小板作用比氯吡格雷强且耐受性良好，但替卡格雷大剂量组的出血事件发生率高于氯吡格雷[13]。
在DISPERSE-2试验中，990名来自14个国家的非ST段抬高的ACS患者被随机给予替卡格雷（90或180 mg，2次/d）或氯吡格雷（75 mg，1次/d）治疗12周。结果显示，两个剂量组的替卡格雷的抗血小板聚集作用均高于氯吡格雷，且局部出血不良反应无显著差异。但与氯吡格雷组相比，替卡格雷组中呼吸困难的发生率较高，90 mg组和180 mg组分别为10.5%和15.8%，而氯吡格雷组仅为6.4%[14]。
4.3 Ⅲ期临床试验
一项名为PLATO的Ⅲ期多中心、随机、双盲临床试验比较了替卡格雷与氯吡格雷治疗ACS患者的疗效。该试验包括43个国家的18 624名ACS患者，分别用替卡格雷（起始剂量180 mg、维持剂量90 mg，2次/d）或氯吡格雷（起始剂量300～ 600 mg、维持剂量75 mg，1次/d）治疗12个月。所有患者还同时服用阿司匹林。研究结果表明，替卡格雷组的主要终点事件（心血管死亡、心肌梗死或脑卒中）引起的总死亡率为9.8%，而氯吡格雷组为11.7%（P＜0.001）。进一步的分析显示，替卡格雷和氯吡格雷两组的心肌梗死率分别为5.8%和6.9%（P=0.005），心血管死亡率分别为4.0%和5.1%（P=0.001），脑卒中死亡率分别为1.5%1.3%（P=0.22）[7]。PLATO研究中的严重不良反应是危及生命的大出血，两组无显著差异（替卡格雷组为11.6%、氯吡格雷组为11.2%，P=0.434）。然而，替卡格雷组发生与CABG无关的出血率较高（分别为4.5%和3.8%，P=0.03），呼吸困难发作率偏高（分别为13.8%和7.8%，P＜0.001），致命的颅内出血发生率也更高（分别为0.3%和0.2%，P=0.06）。
PLATO研究还对1 261名进行CABG患者进行了亚组分析。结果显示，替卡格雷可显著降低患者的死亡率（替卡格雷组为4.7%、氯吡格雷组为9.7%，P＜0.01），其中心血管死亡率由7.9%降至4.1%（P＜0.01）、非心血管死亡率由2.0%降至0.7%（P=0.07）[15]。替卡格雷之所以能降低CABG患者的死亡率主要是因为：1）替卡格雷对血小板的抑制作用是可逆的，停药后1～3 d就可恢复，而氯吡格雷需要5～7 d才能恢复，这一优点使得替卡格雷治疗患者能及时进行CABG，有效降低死亡率；2）替卡格雷可有效防止血管术后再狭窄、降低复发性局部缺血的发生率，从而降低患者的术后死亡率[16]。
另外，为了证实替卡格雷是否会增加ACS患者的心室停顿风险、进而导致心动过缓不良反应的出现，PLATO研究还对2 908名ACS患者进行了长达1个月的心电图监测。结果表明，替卡格雷组前1周的心室停顿发生率高于氯吡格雷组（分别为5.8%和3.6%，P=0.006），1个月内的发生率两组基本相当（分别为2.1%和1.7%，P=0.04）[17]。总的来说，替卡格雷组的心室停顿发生率高于氯吡格雷组，这可能是因为窦房结功能障碍，但这些心室停顿大多是无临床症状的、短暂的，不会导致心动过缓不良反应的发生。
患有糖尿病的ACS患者的血小板活性比普通ACS患者高，这会增加局部出血和ACS后期出血的风险。在PLATO研究18 624名ACS患者中有4 662名（25%）患有糖尿病，分析发现血红蛋白（HbA1C）和血糖水平与主要终点事件发生率密切相关：HbA1C高于6%、血糖水平高于6.8 mmol/L时，主要终点事件死亡率明显增加，患有糖尿病的ACS患者的死亡率较非糖尿病患者高80%，使用胰岛素治疗的患者较未使用胰岛素的死亡率高50%。替卡格雷能较氯吡格雷更好地降低患有糖尿病的ACS患者的死亡率（降低1.8个百分点）[6]。
4.4 其它研究
对于那些对氯吡格雷没有响应的患者，替卡格雷是否有效？当从氯吡格雷治疗转为替卡格雷治疗后，抗血小板疗效有何改变？PLATO研究并未对这些问题进行研究。但一项随机、双盲试验给出了答案：对氯吡格雷没有响应或响应低的患者，改用替卡格雷治疗后能很好地降低血小板的聚集率，从氯吡格雷的59%±9%降到35%±11%（P＜0.000 1）[18]。患者从氯吡格雷治疗转换为替卡格雷治疗后，同一直使用替卡格雷治疗的效果相当。
5 存在的争议与不足
虽然各项临床研究结果显示，替卡格雷起效快、血小板抑制作用强且可逆、能更好地降低ACS患者的死亡率和防止局部出血事件的发生[4]，但其仍存在一些不足并有争议。替卡格雷的半衰期为12 h、需一日2次服用，这对那些依从性不佳的患者不太适合，如不能按照医嘱按时服药，则血小板抑制的谷浓度水平就会下降，血小板抑制程度也随之减弱。Kleiman和Berger认为，替卡格雷更适合CABG患者，对需长期服用抗血凝药物的患者不太理想，因为即刻停药可能会造成心肌梗死和脑卒中[19]。
6 结语
替卡格雷是首个可逆性P2Y12受体抑制剂，与氯吡格雷相比有更快、更强和更稳定的血小板抑制作用，尤其适用于需进行CABG的患者，服用氯吡格雷或普拉格雷的患者在手术前5～7 d换服替卡格雷对降低手术风险十分有利。但对那些心肌梗死率和血栓发生率较低、较易出现大出血的患者来说，氯吡格雷仍是最佳选择。总之，替卡格雷能有效降低ACS患者的死亡率，而作用的可逆性是其最大特点，市场前景良好。
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（收稿日期：2011-08-05）