成人难治性血小板减少性紫癜治疗进展

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关键词血小板减少;特发性;治疗;综述

血小板减少性紫癜是常见的血液系统疾病,本文所讨论的为成人特发性血小板减少性紫癜,特发性血小板减少性紫癜(ITP)为血液专科最常见的出血性疾病,糖皮质激素仍然是迄今为止的首选治疗药物,可使约1/3患者长期缓解;经传统的治疗(糖皮质激素和脾切除术)后血小板计数仍10岁;③病程>3个月;④无其他导致血小板减少的疾病;⑤血小板计数

1难治性ITP的治疗目标

难治性ITP的治疗非常棘手,现有的方法仍不能治愈且往往有明显副作用或价格昂贵,因此治疗的目标并不是治愈,而是为防治严重出血。由于血小板计数与出血程度并无完全平行关系,所以不能将血小板计数作为决定是否治疗的惟一标准。临床观察严重出血现象一般仅发生于血小板计数(30-50)×10^9/L时很少发生血,因此治疗目标是使血小板计数维持在安全水平内以避免发生严重出血威胁患者生命。

2治疗方法

2.1静脉用大剂量免疫球蛋白

静脉用大剂量免疫球蛋白( IVIg) 的作用机制在于大量IVIg 可封闭单核-巨噬细胞的Fc 受体,从而避免吞噬血小板。一般用法为1 g/kg /d,连用2天,可2～3周重复1次使用,在血小板输注前使用IVIg ,不仅能增加血小板数,还可延长血小板生存时间。目前IVIg 已逐渐成为重度血小板减少的ITP(特别是儿童ITP) 的标准疗法,但在难治性ITP 完全反应率仅3 % ,部分反应率达71 %;有学者[1 ]观察丙种球蛋白疗效与患者骨髓涂片巨核细胞的关系,提示巨核细胞总数越高,疗效越好,反之预后较差。凌历等[2 ]报道丙种球蛋白剂量为0. 2/kg/d ,连用5 天,治疗14 例重症ITP 患者亦取得较好疗效,使治疗费用有所下降,此法值得探讨。主要副作用偶有患者头痛。

2.2静脉抗Rh (D) 免疫球蛋白

这种治疗方法仅适用于未切脾的患者,有研究表明静脉使用抗Rh (D) 免疫球蛋白后72%的患者血小板上升至20*10^9/L,46%的患者血小板上升至50*10^9/L,且50%的患者血小板上升维持3周以上,其作用机制为抗Rh (D)抗体与血液中的红细胞结合后再与单核-巨噬细胞的Fc 受体结合,从而阻止单核-巨噬细胞系统功能,使血小板免受吞噬。主要副作用是一过性溶血,如输血前患者Hb < 100 g/L ,应酌情减量,以免发生严重溶血。对于慢性ITP 患者,抗Rh(D) 至少可以作为避免或延迟脾切除的一种治疗选择[3 ] 。

2.3CD20单抗 (利妥昔单抗)

是一种针对B 淋巴细胞CD20 抗原的单克隆抗体,能特异性结合并溶解CD20 + B 淋巴细胞,从而阻止自身抗体的产生,主要用于B 淋巴细胞淋巴瘤的治疗,近来有用于治疗难治性ITP。有研究表明[4]利妥昔单抗 (375 mg/m2; 罗氏公司, 巴黎, 法国)每周1次静脉使用,连用4周。应用于难治性ITP,经2年随访,有效率33%,且观察65例成人难治性ITP中,仅1人发生轻微的血清学反应,安全性好,2年后应用利妥昔单抗无效患者,采取脾切除术仍然有效,认为利妥昔单抗可作为ITP患者的治疗选择之一。主要副作用有寒战、发热、头痛、恶心呕吐、白细胞减少、支气管痉挛、皮疹等,用非那根、消炎痛、激素抗过敏治疗可控制。利妥昔单抗可用于治疗慢性难治性血小板减少性紫癜,但该药目前价格昂贵,临床应用较少,远期疗效还需进一步观察。

2.4长春花碱类

这类药物可让2/3的患者血小板在1～3周内一过性升高,50%的脾切除患者亦有效,但

2.5达那唑

有弱雄激素作用,尤其适用于ITP合并系统性红斑狼疮且不能耐受长期大剂量糖皮质激素的患者。Ahn et al[6]报道22例患者中(15人已脾切除)服用达那唑200mg/次,2～4次/日,服用2月以上,60%的患者血小板持续2月升至50*10^9/L,老年女性患者及脾切除患者效果尤其显著,其作用机制可能为可建少巨噬细胞表面的Fc受体的表达,主要副作用为肝功能损伤。

2.6硫唑嘌呤

硫唑嘌呤 (2 mg?kg, 最大量可达 150mg ?d)或环磷酰胺单药治疗,有效率25%。Bouroncle & Doan [7]报道使用硫唑嘌呤10月后17位患者显著有效者23.5%,41%的好转,(其中1例患者持续使用硫唑嘌呤后血小板长期维持在正常水平).另有学者报道[8]53例慢性ITP患者每天服用150mg硫唑嘌呤18个月后,(40例为脾切除术后),64%的患者血小板上升,硫唑嘌呤起效较慢,6个月以后才开始起效,血小板上升后应减量使用,主要副作用为白细胞减少,应注意监测血常规。

2.7环孢菌素A

环孢霉素A (Cyclosporin A) 为免疫抑制剂,它能选择性作用于T 细胞,抑制Th 细胞,增强Ts 细胞功能。多用于器官移植术后,近年应用于治疗难治性ITP。可单药应用或联合糖皮质激素应用,一般用量为4-6 mg/kg-/d , 意大利学Giovanni 等[9]报道12 例难治性ITP使用CsA 长程疗法(中位疗程40 个月) ,CsA 开始剂量为5 mg/kg/d ,6 周后减量为2.5～3 mg/kg/d,维持血浆浓度为200～400 ng/ml 之间,老年或严重出血患者同时口服强的松0.3 mg/kg/d , 维持3～4 周,其余患者停用强的松治疗。结果有效10 例(83.3%) ,无效2 例,血小板计数在治疗后3～4 周开始增加,5 例显效患者停止治疗后血小板计数维持正常时间平均为27. 3 个月,提示CsA 治疗难治性ITP 安全、有效,对于CsA 依赖患者可用较小剂量长期维。主要副作用有肝损害(转氨酶升高) 、多毛症、血压升高、齿龈增生等,但多轻微且停药后可消失。

2.8干扰素a

干扰素a 用于治疗慢性难治性ITP的报道较多,有学者报道[10]应用该药后1周到7个月内25%的患者血小板水平可达到100*10^9/L , 作用机制不明,可能与抑制B淋巴细胞产生抗血小板抗体有关,且临床观察表明干扰素a对较轻的ITP 患者效果更加明显。

2.9骁悉(Mycophenolate mofetil)

骁悉能高效、选择性、非竞争性、可逆性抑制次黄嘌呤核苷酸的经典合成途径,从而抑制T 和B 淋巴细胞增殖,抑制抗体的形成。已广泛用于器官移植的抗排斥治疗,近年来有学者将之应用于自身免疫疾病的治疗,包括ITP,但样本量小,尚有待进一步研究。

2.10血浆置换术.

血浆置换术可减少循环中血小板抗体和免疫复合物,但此种治疗仅适用于威胁生命的严重出血或各种紧急手术需要。

其他如多柔比星脂质体、氨苯砜、Campath-1H、蛋白A 免疫吸附、自体造血干细胞移植等治疗也试用于临床并取得部分疗效,但由于副作用较大、操作繁杂、费用昂贵,应用有限。

总之,难治性ITP 目前尚无特效根治药物及方法。医生应根据患者的具体病情及条件选择适当治疗方案。

参考文献

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