肝纤维化时肝星状细胞激活因素研究进展

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文章编号：1009-5519（2007）12-1807-02 中图分类号：R5 文献标识码：A

肝纤维化（liver fibrosis，LF）是指肝细胞发生坏死及炎症刺激时，肝脏中胶原蛋白等细胞外基质（ECM）增生与降解失去平衡，导致肝脏内纤维结缔组织异常沉积的病理过程。在过去的几十年中，对肝纤维化的发生机制及其转归的研究一直是医学界研究的重点，目前肝星状细胞已成为研究LF发生机制中最受重视的细胞。

1 肝星状细胞的生物学特性

肝星状细胞（hepatic stellate cells,HSC）又称贮脂细胞（Ito cells），是肝脏的一种间质细胞，位于Disse间隙，胞体呈卵圆形或不规则形，其大小介于肝细胞与KC之间，胞质内富含类维生素A 脂滴，用维生素A 荧光染色，有极强的荧光反应。正常肝脏中HSC 的数目很少，与肝细胞数量之比为1：20，其总体积占肝体积的1.4%。HSC主要具有以下功能：（1）储存和代谢维生素A； （2）合成和分泌少量的ECM，主要有Ⅰ、Ⅲ、Ⅵ型；（3）HSC突起包绕在SEC外表，对内皮细胞起支撑作用，并有调节肝窦大小的作用；（4）合成非胶原糖蛋白和蛋白多糖等功能。

2 肝星状细胞活化及活化调控

2.1 HSC活化：在LF时，HSC数量大增，发生显著的表型变化使之转变为肌纤维母细胞，产生大量的ECM。Martine Z等[1]发现， HSC在LF过程中细胞内脂含量减少，转变为肌纤维母细胞样细胞，这一过程称为激活。激活后的HSC表现为纤维母细胞样表型,失去胞浆内的脂滴，合成Ⅰ型、Ⅲ型胶原增多，并分泌TIMP-1、TIMP-2，抑制胶原的降解，释放多种细胞因子，继而导致细胞外基质的沉积，肝脏结构改建，肝纤维化发生。

2.2 HSC激活调控：在LF 形成过程中，HSC的激活是一个重要的分子事件，其激活过程十分复杂，是KC、肝细胞、SEC以及HSC旁分泌和自分泌多种细胞因子协同作用的结果。CK、氧应激、ECM组分的改变和化学分子是激活HSC的主要外部调节机制[1]。PPARY基因表达下调及维生素A信号转导削弱是HSC激活的重要内在机制[2]。

2.2.1 CK对HSC的调控：TGFβ1本身对HSC的增殖无明显作用，但能加速静止期HSC向肌成纤维细胞转化，并且TGFβ1能诱导其他细胞因子(如PDGF)的产生及在HSC上的受体表达，从而可间接刺激HSC的增殖及多种胞外基质蛋白的合成[3]。PDGF参与HSC的活化，并且还有很强的促纤维生成作用，除促使HSC增殖外，也促使HSC向损害部位迁移，诱导ECM 合成与分泌TGFβ1等细胞因子。HSC表达大量的ET-1受体，通过自分泌途径增加TGFβ1和ET-1合成，促进SMA-α表达和细胞内Ca2+ 增高，引起HSC收缩、增殖[4]。血管紧张素II可直接刺激细胞内Ca2+内流，诱导肝脏HSC收缩活化、促使静息性HSC向活化性HSC转化，并导致静息性HSC的进一步激活，启动LF进程[5]；NO对HSC收缩和收缩蛋白产生有影响。能明显减少I型前胶原mRNA的表达和其编码蛋白的分泌[6]。TNFα、IGF1、白细胞介素-1( IL-1) 、IL-6 、ET-1、表皮生长因子( EGF) 等与相应的特异性受体结合后，可激活HSC。刘清华等[7]研究证实ACTA协同TGFβ1刺激HSC分泌ECM，共同参与LF形成。瘦素(leptin)等与相应的特异性受体结合后，可促进HSC 增殖和胶原的分泌[8]。

2.2.2 氧应激对HSC的调控：脂质过氧化是LF研究的热点。体外研究也支持内源性自由基或外源性脂质过氧化物均可增强HSC的增殖和(或)胶原mRNA的表达。LF早期，受损伤的肝组织发生炎症反应，浸润的嗜中性粒细胞能产生大量的活性氧(ROS)。ROS可在体外刺激HSC 活化，促其增殖及合成大量的胶原。脂质过氧化反应产物可以激活KC，也可引起肝细胞坏死释放氧自由基进而激活HSC，还可直接激活HSC 的转录因子C-myb、核因子-KB(NF-KB)通路使之活化。

2.2.3 细胞外基质（ECM）的调控：ECM合成增多是激活的HSC的重要特征，也是LF发生的重要基础。 HSC激活后可合成ECM的各种组分，其中以胶原蛋白为主，尤其Ⅰ型胶原蛋白，为后者的主要来源。进一步研究表明，伴随HSC激活，ECM大量沉积，这不仅因其合成增多，且与其降解异常相关，目前涉及与ECM降解有关的主要有基质金属蛋白激酶及其抑酶，前者降解基质，后者则抑制降解。

2.2.4 化学分子对HSC的调控：Hellerbrand等[9]研究证实，静息的HSC不表达ICAM-1，而活化的HSC、ICAM-1基因及其表达产物均增加。陆伦根等[10]也实验证实新分离的HSC(静息的HSC)不表达ICAM-1，而原代培养10天或传代的HSC(活化的HSC)表达ICAM-1，且随着培养时间增加ICAM-1表达也增加。这些结果从细胞水平提示ICAM-1 的表达与HSC 的活化及HF的发生密切相关。最新研究显示，血管紧张素Ⅱ、异前列腺素F(2)、P70S6 K、蛋白水解酶活化受体-1(PAR1)、还原型辅酶Ⅱ氧化酶、去甲肾上腺素和神经肽及乙酰胆碱均能促进HSC的激活、增殖或迁移和胶原合成。

2.2.5 核受体超家族的调控：核激素受体超家族主要包括核视黄醇酸受体(RAR)和视黄醇X受体(RXR)、过氧化物酶体增殖子激活的受体(PPARS)等。RXR和RAR是配体依赖的转录调节子，有α、β和γ亚型，视黄醇能够维持HSC于静息状态，逆转活化HSC的表型，抑制细胞增殖，降低胶原的合成及抑制TGFβmRNA的表达。另外，它也能抑制PDGF介导的细胞增殖[11]。HSC静止状态的维持可能需要足够水平的视黄醇酸、RAR-β及RXR-α受体。RARβ受体存在其它细胞中介导视黄醇抑制细胞增殖的作用。HSC激活后，RAR-β在细胞中表达减少。PPARs主要功能是参与肝脂肪代谢和脂肪细胞的分化。它也有3种亚型，α、β和γ。PPAR Y在肝脏中含量最多，HSC仅表达γ亚型。最近的研究证实：当HSC丢失PPAR γ受体或PPARγ受体处于非活化状态时，HSC易活化，肝纤维化易发[12]。在体外培养的HSC 中加入PPAR γ的配体，可以使PPARγmRNA的水平达到并维持在HSC静息状态的水平，同时还抑制HSC的增殖，抑制SMA-α、I型胶原及MCP-1的表达。RXRs，RARs和PPARs是新近发现的重要的HSC调节子，有可能成为治疗各种慢性肝疾病中肝纤维化发生的新的靶点。

参考文献：

[1] 张锦生． 肝星状细胞激活的内在机制[J].世界华人消化杂志，2005，13(7)：831.

[2] Everett L．GaIli A．Crabb D．The role of hepatic peroxisome Proliferatorsactivated receptors （PPARs)in health and disease[J]．Liver,2000,20：191．

[3] Jefffery L． Transforminggrowth factor-β1 signaling andcirrhosis[J]．Hepatology，1999，29 (6)：1909.

[4] Roekey DC.Vascular mediators in the injured liver[J]．Hepatology，2003，37：4.

[5] 陆伦根，柏乃运.肝星状细胞的生物学及其与肝硬化门脉高压相关性[J].肝脏，2006，65（2）：105.

[6] 刘清华，李定围，黄 新，等．激活素A对肝星状细胞细胞外基质合成的影响[J].世界华人消化杂志，2003，11(6)：745.

[7] 董培红.肝星状细胞与肝纤维化[J].临床医学，2005，25(11)： 71.

[8] Svegliati Baroni G，D’Ambrosio L，Ferretti G，et al.Fibrogenic effect of oxidative stress on rat hepatic stellate cells[J]．Hepatology,1998,27：720．

[9] Hellerbrand C，Wang SC，Tsukarmoto H，et al．Expression 0f intercel lular adhesion molecule-1 by activated hepatic stellate cells[J]．Hepa-tology，l996，24(3)：670.

[10] 陆伦根，曾民德，李继强，等.肝星状细胞激活与ICAM-1的表达[J].华人消化杂志，1998，6(7)：567.

[11] 杨伟峰，陈厚昌，蒋毅萍. 影响肝星状细胞活化的因素[J]. 中华肝脏病杂志，2004，12（2）:121.

[12 Everett L．GaIli A．Crabb D．The role of hepatic peroxisome Prolifera-tor-activated receptors （PPARs)in health and disease[J]．Liver,2000,20：191．

收稿日期：2007-01-18