VEGF-C\VEGFR-3与恶性肿瘤淋巴结转移关系研究进展

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淋巴结转移是恶性肿瘤一种常见的转移方式。如果能早期发现并阻止这种转移，将有助于改善患者的预后。目前发现新生淋巴管是影响肿瘤转移的一个重要因素，随着对淋巴管标记物和新生淋巴管生长因子研究深入，新生淋巴管与肿瘤转移之间的关系已成为肿瘤转移研究的重点。vegf-c是VEGF家族中一员，它可以特异性作用于vegfr-3。近年来，有研究表明VEGF-C/VEGFR-3信号途径可以诱导肿瘤淋巴管生成，并在促进淋巴结的转移中起重要作用。本文对VEGF-C、 VEGFR-3与恶性肿瘤淋巴结转移关系的研究进展进行综述。

1 VEGF-C、VEGFR-3的结构特点

VEGF-C又被称为淋巴管生成因子，是VEGF家族中的新成员。最初由Joukov等从人类前列腺癌细胞株PC-3的cDNA文库中克隆并分离出来。人类VEGF-C基因定位于4q54。人的VEGF-C是由cDNA编码，翻译后形成VEGF-C信号肽，再经一系列蛋白水解过程，形成多种多肽。VEGF-CmRNA在淋巴结、心脏、胎盘、骨骼肌、卵巢和小肠中都有较弱的表达。低氧、Ras癌蛋白和P53基因突变并不影响VEGF-C的表达，而血小板衍化生长因子(PDGF)和上皮生长因子(EGF)，转化因子-β(TGF-β)等均可促进VEGF-C的表达。VEGFR-3是VEGF-C的特异性受体，是酪氨酸超家族的一个新成员，是Aprelikova 等在1992年从人的胚胎和白血病细胞cDNA文库中克隆得到。VEGFR-3基因定位于染色体5q33-q35, 在胚胎早期表达于血管内皮细胞，随着胚胎发育其在血管上的表达降低，在成年组织中VEGFR-3主要局限于淋巴管内皮细胞［1］。

2 VEGFR-3、VEGF-C的信号传递

VEGFR有3种，VEGFR-1，VEGFR-2和 VEGFR-3。VEGFR-1表达于血管内皮细胞，VEGFR-2在血管，淋巴管内皮细胞上均有表达，而VEGFR-3在胚胎后期和出生后仅表达于淋巴管内皮细胞。随着VEGF-C前体蛋白的逐渐水解，VEGF-C 与VEGFR-3亲和力可增加400倍。VEGF-C通过一种自分泌途径，与VEGFR-3结合后通过活化诱导两个重要生存和增值信号分子发生磷酸化，保护淋巴管内皮细胞免于血清来源诱导和凋亡，促进淋巴管内皮细胞的增殖和迁移，从而发挥促淋巴管新生的作用［2］。

3 VEGF-C、VEGFR-3与肿瘤淋巴管生成

由于缺乏可靠的淋巴管内皮标记物，肿瘤淋巴管生成研究进展缓慢。近年，随着组织胚胎的深入研究，一些淋巴管内皮特异性标记物的发现(VEGFR-3，Podoplanin, LYVE-1等)，对淋巴管生成的研究得以开展。既往研究，一般认为在肿瘤组织中不存在淋巴管，这很难解释肿瘤的淋巴道转移。近几年的研究发现，通过用淋巴管内皮细胞表面标记证实在肿瘤及周围存在淋巴管新生和扩张的现象。VEGF-C目前被认为是引起淋巴管生成的主要因子之一。它通过激活VEGFR-3刺激淋巴管内皮细胞的有丝分裂。Karpanen等［3］将乳腺癌MCF-7细胞植入到SCID小鼠中，结果显示VEGF-C可以促进肿瘤相关淋巴管的生成。而使用可溶性VEGFR-3-Ig可以抑制淋巴管新生。Hachisuka等［4］对78例胃癌术后标本进行检测，VEGF-C表达阳性率为27.8%，与淋巴浸润和淋巴管转移相关。用LYVE-1标记淋巴管内皮检测淋巴管密度，发现VEGF-C的表达与淋巴管密度明显相关，提示VEGF-C在胃癌淋巴管生成和与食管癌淋巴结转移密切相关。

4 VEGF-C、VEGFR-3与肿瘤淋巴转移

在肿瘤中存在新生淋巴管已被得到证实，但这些新生淋巴管与与肿瘤的淋巴道转移的关系，是否具有必要性，还没有定论。目前已有一些这方面的研究提示新生淋巴管参与了肿瘤转移的过程。

Furudoi等［5］在152例结肠癌组织中发现，71例(46.7%)VEGF-C表达阳性，并与淋巴管侵犯，淋巴结转移和浸润深度和预后有关。Skobe等［6］应用转染绿色荧光蛋白(GFP)标记的人类乳腺癌MUD、MB435细胞自发性乳腺癌转移的模型，证实当VEGF-C基因高表达时乳腺肿瘤有新生淋巴管生成，VEGF-C阳性的肿瘤发生淋巴结转移机会较对照组增加了60%。Hachisuka等［6］对78例胃癌术后标本进行检测，VEGF-C表达阳性率为27.8%，与淋巴浸润和淋巴管转移相关。许天文等［7］对94例大肠癌患者分析，其中53.2%的患者VEGF-C表达阳性，VEGF-C的表达在淋巴结转移阳性与阴性比较中有统计学意义，并与淋巴管浸润及Dukes分期密切相关。牟江洪等［8］得出高LMVD的结直肠癌患者5年生存率较低LMVD患者降低，并认为癌周LMVD检测可以判断患者的预后。Tatsuya Tanaka 等［9］统计1996~2005年间食管癌根治术106名患者，发现VEGF-C表达量与食管癌淋巴结转移密切相关，表达量越高，提示预后较差。综上，肿瘤淋巴转移的一个可能机制为肿瘤细胞分泌的VEGF-C通过激活其位于淋巴管内皮细胞上的受体VEGFR-3诱导淋巴管生成，而瘤周淋巴管则明显增粗，肿瘤淋巴管的增多将增加肿瘤细胞进入淋巴系统潜在进入点的密度，从而增加肿瘤细胞的转移潜能。

5 抗VEGF-C/VEGFR-3的研究

大量研究显示VEGF-C/VEGFR-3信号通路可以刺激肿瘤淋巴内皮细胞增殖、迁移，促进淋巴管生成，从而增加肿瘤淋巴道转移机会。阻断VEGF-C/VEGFR-3通道，进而抑制淋巴管生成可能是是抑制肿瘤淋巴道转移的一种有效方法。对于抗肿瘤淋巴管的治疗，已在动物模型上开展。

Karpanen等［9］采用AdR3-Ig静脉注射治疗转染VEGF-C的乳腺癌细胞MCF27鼠原位种植肿瘤，结果其肿瘤内不存在增生淋巴管。Shimizueta等［10］在胃癌的动物模型研究中应用抗VEGFR-3抗体可明显降低肿瘤的淋巴管密度及淋巴结转移。Pytowski 等［11］制备了可以阻断VEGF-C与VEGFR-3结合的抗小鼠VEGFR-3单克隆抗体。应用抗体，作者在成鼠的淋巴管再生模型中再次证实VEGF-C和VEGFR-3在淋巴管生成中的重要性。甚至在过表达VEGF-C的乳腺癌细胞中，抗体也可以阻断淋巴管增生。

6 抗肿瘤淋巴转移治疗展望

目前抗血管生成治疗已被认为是一种有前途的抗肿瘤治疗方法。随着对新生淋巴管和肿瘤转移研究的深入，两者之间的关系将越来越清楚，这将为临床治疗肿瘤转移开辟道路。目前研究显示， VEGF-C、VEGFR-3与恶性肿瘤淋巴管生成及转移密切相关。VEGF-C有望成为判断恶性肿瘤淋巴结转移及预后的指标之一。相信在不久的将来，可以通过调控淋巴管的形成来减少肿瘤转移的发生。

参考文献

［1］Oliver G. Lymphatic vasculature development.Nat Rev Immunol,2004,4(1):35-45.

［2］罗景玉，杨长征，李道堂，等.非小细胞肺癌组织中VEGFR-3的表达及临床意义.中华肿瘤防治杂志，2006，13(15)：1178-1179.

［3］Karpanen T， Egeblad M, Karkkainen MJ, et al. Vascular endothelial growth factor C promotes tumor lymphangiogenesis and intralymphatic tumor growth. Cancer Res,2001,61(5):1786-1790.

［4］Hachisuka T, Narikivo M, Yamada Y, et al. High lymphatatic vessel density cirrelates with density correlates with overexpression of VEGF-C in gastric cancer.Oncol Rep,2005,13(4):733-777.

［5］Furudoi A, Tanaka S, et al. Clininal significance of vescular endothelial growth factor C expression and angiogenesis at the deepest invasive site of advanced colorectal carcinoma.Oncology,2002,62(2):157-166.

［6］Skobe M, Hawighorst T, Jackson DG, et al. Induction of tumour lymphangiogenesis byVEGF-C promotes breast cancer metastasis.Nat Med,2001,7(2)192-198.

［7］许天文，陈道达，陈剑英，等.血管内皮生长因子-c在大肠癌中的表达及其与淋巴结转移的关系.中华实验外科杂志,2005,22（5）：598-600.

［8］牟江洪，阎晓初，李增鸱，等.结直肠癌淋巴管生成的特点及其临床病理意义.中华病理学杂志,2005,34(6)：348-352.

［9］Tanaka T, Ishiguro H.Vascula endothelial growth factor C(VEGF-C)in esoghageal cancer correlates with lymph node metastasis and poor patient prognosis.Journal of Experimental & Clinical Cancer Research,2010,29(1):83.

［10］Shimizu K， Kubo H， Yamaguchi K， et al.Suppression of VEGFR-3 signaling inhibits lymph node metastasis 51 in gastric cancer.Cancer Sci,2004,95(1)：328-333.

［11］Pytowski B, Goldman J, Persaud K, et al. Complete and specific inhibition oflymphatic regeneration by a novel VEGFR-3 neutralizing antibody.J Natl Cancer Inst,2005,97(1):14-21.