散发型克雅病的临床脑脊液及脑电图分析

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【摘 要】目的：探讨散发型克雅病的临床表现、头颅MRI的特点、脑电图的特征性改变以及脑脊液14-3-3蛋白的结果。方法：回顾性分析2例散发型克雅病的临床特点、影像、脑电图及脑脊液的检查结果。结果：两例患者均表现为渐进性意识障碍，患者一意识障碍前有精神行为异常。两例患者均有锥体外系症状，患者一有锥体系症状。均有典型的肌阵挛。动态脑电图均有典型的周期性三相波出现。两例头颅MRI检查T2加权序列（T2WI）及弥散加权成像（DWI）可见皮质、基底节区异常高信号。脑脊液14-3-3蛋白检测均为阳性。结论：对于临床上快速进展的意识障碍、精神行为异常并伴有锥体系、锥体外系等多系统受累的疑似克雅病的患者，头颅MRI、动态脑电图及脑脊液14-3-3蛋白检测有助于临床疑似sCJD患者的早期诊断。

【关键词】克雅病；脑电图；14-3-3蛋白

克雅病（Creutzfeldt-Jakob disease，CJD）是人类最常见的朊蛋白病，主要累及皮质、纹状体和脊髓，又称皮质-纹状体-脊髓变性（corticostriatospinal degeneration）。临床上CJD分为四种类型，散发型、医源性（获得型）、遗传型和变异型。临床上主要表现为进行性痴呆、肌阵挛、视觉和（或）小脑症状，锥体系及锥体外系体征，无动性缄默。目前本病无有效治疗，死亡率100%。现将我科2年来收治的2名散发型CJD患者做一回顾性分析，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

两例患者均为男性，年龄分别为55岁，80岁，一例为工人，一例为离休干部，2例患者均无头颅外伤，无角膜、硬脑膜移植史，无接受埋藏脑电极史，无传染病接触史。

1.2 方法：

1.2.1脑脊液14-3-3蛋白检测：两例患者均行腰穿检查，留取脑脊液标本，2例患者脑脊液均送国家疾病预防控制中心，1例阴性结果者复查腰穿留取脑脊液标本送德国柏林医学诊断检验中心。

1.2.2例患者均行动态脑电图检查：患者均行24小时动态脑电图检查，患者1行2次动态脑电图检查。

1.2.3 头颅MRI检查：两例患者均行头颅MRI检查，包括T1加权相（T1WI）、T2加权相（T2WI），弥散加权相（DWI）。

2 结果：

临床表现：两例患者均有进行性意识障碍，智能检查不能配合。患者1在意识障碍前半个月有精神行为异常，寡言少语，少动。两例患者均有阵发性肌阵挛，患者1有眼球震颤及锥体束征，表现为腱反射亢进，踝阵挛征阳性。两例患者均有发作性意识丧失及肢体抽搐，起病前均有寡言少动、情绪低落、反应迟钝等智能减退表现。

脑脊液检查：两例患者均行腰穿检查，患者1行两次腰穿检查，腰穿脑脊液压力均正常，脑脊液为无色透明，常规、生化、细胞学、抗酸染色、墨汁染色均无异常，两例患者脑脊液均送国家疾病预防控制中心，患者2的脑脊液14-3-3蛋白阳性，患者1 的脑脊液14-3-3蛋白阴性，患者1复查腰穿送脑脊液至德国柏林医学诊断检验中心检测14-3-3蛋白阳性。

脑电图：患者1发病后一个月行视频脑电图检查，结果显示各导联多量中波幅5～6C/sθ活动及少量2.5～3.5C/sδ活动，两侧颞区为明显。动态脑电图：各导联非持续性出现广泛性周期性高波幅三相尖波（持续时间300～500ms），周期波间隔0.7～1.0s，以两侧额部及中央区明显。发病后第50天动态脑电图：全导联可见大量1～1.5Hz中-高波幅尖慢复合波、三相波持续发放，左侧为著。患者2发病近2月后动态脑电图：两侧枕区、中央区、额区出现稍多量长程累周期样1.5～2C/s双相、三相尖波发放，两侧枕区为著，历时可达4s至2min；各导联广泛性中波幅多量1.5～3.5C/sδ活动及少量4～5C/sθ活动，左右大致对称，额区、枕区为著。

头颅MRI检查：患者1头颅MRI：左侧大脑半球、右侧顶枕颞叶可见脑回轻度肿胀，DWI上可见脑回样高信号（镶边样改变），双侧尾状核DWI高信号，脑沟、裂、池明显增宽、加深，脑室系统扩张。患者2双侧颞顶枕区DWI脑回样高信号（镶边样改变），脑沟、脑裂、脑池增宽、加深，脑室系统对称性扩张。

3 讨论：

克雅病（Creutzfeldt-Jakob disease，CJD）是人类最常见的朊蛋白病，主要累及皮质、纹状体和脊髓，又称皮质-纹状体-脊髓变性（corticostriatospinal degeneration），人脑海绵状脑病。是由一种可传播的蛋白酶（原酶）微粒-蛋白粒（prion）所导致的。Prion不含有核酸，其基因编码位于人染色体20的短臂上，正常人细胞的蛋白粒子位于神经细胞内，称为PrPc，分为膜相关型和分泌型，在正常神经元中有大量等位形式存在的PrPc，在发育过程中调控，该蛋白性质保守，能迅速被蛋白酶K消化。在不明原因及机制下，PrPc转换成PrPsc，其位于细胞外，对蛋白水解酶有抵抗能力，并能自发聚集形成蛋白粒子微杆，能使正常的PrPc转换成PrPsc，因此CJD一旦启动就很难停止。临床上CJD分为四种类型，散发型、医源性（获得型）、遗传型和变异型。80%―90%散发型，平均年龄58岁。男女均可罹患。

散发型克雅病多为隐袭起病，临床可分为三期：初期表现为疲劳、失眠、抑郁、记忆力减退、头晕、共济失调等，中期表现为进行性痴呆、人格改变、可伴有轻偏瘫、皮质盲、锥体束征及帕金森综合征症状。90%患者有肌阵挛，为特征性表现。晚期出现尿便失禁、无动性缄默、昏迷或去皮层状态，多因并发肺部感染死亡。

sCJD的确诊需要脑组织活检，但脑电图周期波对sCJD的诊断也具有可靠价值，是诊sCJD的重要指标。最常见于sCJD的周期波称为周期性尖―慢复合波（periodic sharp wave complex，PSWC），其构型为：高波幅尖―慢复合波呈周期性出现，复合波持续时间100―600ms不等，波形可呈单相、双相、三相或多相，复合波间隔期0.7―1.3s，PSWC多广泛分布于两侧半球，以前部和中央区明显，少数枕区优势，也可见到一侧为主或局限性PSWC。脑电图的变化和sCJD的病程相关，初期脑电图可正常，也可有非特异性异常，即对称性或非对称性慢波异常。也有报告[1]认为在初期有33%的患者在临床还未考虑sCJD诊断之前，脑电图已有周期性尖―慢复合波表现。中期脑电图异常率为100%，其中90%以上的患者脑电图表现为PSWC，为三相波或多相波持续存在，以额区为主[2]。晚期脑电图背景活动逐渐慢化，周期波间隔时间逐渐延长，最后出现电沉默脑电图。Hansen HC等[6]研究认为脑电图中典型的PSWCs仅在部分sCJD患者中出现，往往在疾病后期才能见到，而且部分患者随着病情进展，PSWCs可能会消失。遗传型克雅病很少出现典型的周期性尖-慢复合波（10%），变异型克雅病不出现该波形[3]。脑电图的特异性表现和病程相关，临床怀疑sCJD的患者要动态复查，尤其动态脑电图对sCJD诊断意义较大。本组患者1发病后一个月行视频脑电图检查，结果显示各导联多量中波幅5～6C/sθ活动及少量2.5～3.5C/sδ活动，两侧颞区为明显。动态脑电图：各导联非持续性出现广泛性周期性高波幅三相尖波（持续时间300～500ms），周期波间隔0.7～1.0s，以两侧额部及中央区明显。长程监测脑电图阳性率更高。

头颅MRI是诊断sCJD的另一个重要参考标准。sCJD的头颅MRI变化与神经病理改变相关，DWI信号的变化与PrPsc的沉积有密切关系，也和脑组织空泡形成和星形角质细胞增生有关。Schr?ter等[4]报道了T2加权相基底节呈对称性高信号，认为MRI对sCJD诊断的敏感性为67.3%，特异性为93.1%。也有研究发现[5]，sCJD患者中FLAIR和DWI的敏感性为91%，特异性为95%，准确性为94%。CJD头颅MRI的特征性改变为T2WI、FLAIR、DWI序列可见大脑皮层广泛异常高信号，伴有纹状体、丘脑受累，苍白球一般不受累。在T2WI、FLAIR、DWI序列中，以DWI序列阳性率及符合率最高，DWI显示的大脑皮层和（或）纹状体的高信号改变是sCJD的特征之一，其诊断价值明显高于常规头颅MRI，是早期诊断CJD的重要方法[6]。也有研究表明[7]，DWI是sCJD早期诊断最敏感的指标，主要表现为皮层的异常信号。但是特征性的基底节异常改变往往在病程的后期才出现[8]。一项多中心国际合作研究表明，MRI特征性表现对sCJD的诊断是有帮助的，尤其对对于非典型的CJD患者[9]。因此头颅MRI是sCJD临床诊断的基础检查手段之一。

14-3-3信号蛋白是一组高度保守、分布广泛的多功能真核生物蛋白质，是典型的胞浆蛋白，无跨膜序列，主要分布于神经元细胞，而在脑室内含量极微。14-3-3蛋白不仅是CJD的重要标记物，在脑梗塞、早老性痴呆、疱疹性脑炎患者中也可检测到。有报道对临床诊断可能sCJD患者的脑脊液14-3-3蛋白的阳性率为98.4%，而在急性脑梗塞引起的血管性痴呆患者中阳性率为100%，疱疹性脑炎中阳性率为91%。是由于神经元细胞的破坏导致14-3-3蛋白释放入脑脊液所致。14-3-3蛋白的诊断价值在于临床病例的选择，对于符合临床可疑sCJD患者，脑脊液14-3-3蛋白具有较高的特异性，本组中患者1的第一次脑脊液14-3-3蛋白检测为阴性，复查脑脊液14-3-3蛋白阳性。对临床高度怀疑sCJD的患者，必要时可重复检查以提高阳性率。

CJD是一种可传播的致死性中枢神经系统疾病，因此早期诊断不仅对患者有利，更重要的是加强隔离防护，防止医源性传播。对于快速进展的痴呆、肌阵挛、意识障碍、精神行为异常、及合并锥体系及锥体外系体征的患者，及早进行动态脑电图、头颅MRI、脑脊液14-3-3蛋白的检测，有助于sCJD的早期诊断。

参考文献：

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[4] Schr?ter A，et al.Magnetic resonace imaging in the clinical diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease.Arch Neurol，2000，57：1751-1757

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[6] 徐金刚，吴卫平等.MRI扩散加权相对Creutzfeldt-Jakob病的诊断意义.中华放射学杂志，2005，39，624-6266.Hansen HC，Zschocke S et al.Clinical changes and EEG patterns preceding the onset of periodic sharp wave complexes in Creutzfeldt-Jakob disease. Acta Neurol Scand. 1998；97：9910.

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[8] Ukisu R， Kushihashi T， Kitanosono T， et al. Serial diffusion-weighted MRI of Creutzfeldt-Jakob disease. AJR Am J Roentgenol 2005；184：5606.

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