血液科侵袭性真菌感染治疗时机及治疗药物的合理使用
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侵袭性真菌感染(IFI)是指真菌侵人人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致组织损伤及炎症反应的疾病。近年来，随着对IFI认识和研究的深入，IFI的高发生率和高死亡率越来越受到重视。同时，各种新的抗真菌药物的不断上市也使得抗真菌治疗的临床策略和药品市场发生了巨大的变化。血液病患者因自身免疫力缺陷、使用放化疗或免疫抑制剂以及常合并粒细胞缺乏症等因素，是IFI的高危人群。如何正确把握血液病患者抗IFI治疗时机、合理选用抗IFI药物，已成为血液科和感染科医师必须研究的课题。本文结合具体病例进行讨论。
1 临床病例
1)病例1：男性，64岁，原发性浆细胞白血病患者。经硼替佐米(1.75mg，第1、4、8和11天)+地塞米松(40mg，第1～4和8～11天)化疗2个疗程后，白血病获得完全缓解。拟出院前患者出现发热和咳嗽，其中发热呈间歇性，体温多在38℃～39℃之间；咳嗽剧烈，难以入睡，伴少到中量白色黏液痰。查血白细胞和中性粒细胞计数在正常范围；肺部CT示双中下肺有“毛玻璃样”弥漫性病变。送血细菌培养、痰涂片、痰细菌及真菌培养，同时给予亚胺培南抗感染治疗，3d后症状无缓解；加用万古霉素，3d后症状仍无好转。血及痰细菌培养(各2次)无阳性发现，痰涂片(3次)及痰真菌培养(2次)均提示为白色念珠菌感染。加用伊曲康唑静脉滴注，首日400mg，次日起200mg／d，3d后患者体温逐渐降至38℃以下，且咳嗽减轻、咳痰减少。停用亚胺培南和万古霉素，继续使用伊曲康唑治疗。3d后患者体温正常，咳痰基本消失，咳嗽也明显减轻，复查肺部CT提示肺部病灶较前次有好转。静脉滴注伊曲康唑共10d，后改为口服，200 mg／d，共14d，复查肺部CT示病变基本消失。
2)病例2：男性，39岁，淋巴母细胞性淋巴瘤患者。经Hyper-CVAD方案(环磷酰胺+长春碱+阿霉素+地塞米松)诱导化疗后，骨髓抑制严重，粒细胞绝对计数
3)病例3：男性，23岁，淋巴母细胞性淋巴瘤患者。异基因造血干细胞移植术后6个月，因“高热、喘息、胸闷气急3d”，入院。患者6个月前开始一直服用环孢素预防移植物抗宿主病(GVHD)。3d前突发高热，并有喘息、气急，难以平卧，动辄喘息、气急加重。入院时体温39.5℃，呼吸25～30次／rain。白细胞计数2.0×109／L，中性粒细胞45％；血氧饱和度80％～85％；肺部CT提示双肺弥漫性病变，呈“毛玻璃样”。立即给予面罩吸氧，血氧饱和度维持在85％～90％，并给予万古霉素、亚胺培南和复方新诺明抗感染治疗。放射科及感染科会诊后认为肺部真菌感染不能排除，急送血清半乳甘露聚糖(GM)试验，同时立即给予伏立康唑静脉滴注，首日800mg，次日起400mg／d。2 d后GM试验结果为2.6，呈强阳性。治疗3d后患者体温下降为38℃左右，喘息、气急明显好转。1wk后患者体温正常，面罩吸氧下血氧饱和度>95％，安静下无明显气急。用药2wk后患者脱离面罩吸氧，恢复下地活动，无明显喘息、气急。复查肺部CT，示病灶明显好转。改为伏立康唑口服，400mg／d，用药3wk后复查胸部CT，示病灶基本消失。
2 讨论
2.1使用抗IFI药物的时机
2.1.1 IFI诊断与治疗分级
根据国内《血液病／恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(修订版)》并参照美国感染病协会(IDSA)、英国血液标准化委员会(BCSH)等指南，IFI的诊断级别可以分为确诊、临床诊断和拟诊。根据诊断级别的不同，治疗相应分为确诊治疗、先发治疗(临床诊断治疗)、经验治疗(拟诊治疗)和预防治疗。对没有真菌感染的患者使用预防性抗真菌治疗以及对已取得明确感染部位组织细胞学证据或无菌标本阳性真菌培养结果的确诊患者使用抗真菌治疗，因诊断和治疗策略明确而几无争议。目前争议的焦点、临床面临的难点以及临床中最多见的情况主要在于拟诊后的经验治疗和临床诊断后的先发治疗。经验治疗是指如见患者存在高危宿主因素、正规广谱抗菌药治疗无效和有临床症状即进行的IFI诊断及相应治疗；先发治疗是指如见患者存在高危因素、正规广谱抗菌药治疗无效和有临床症状，同时能够获得一定的真菌微生物学实验室证据(目前最主要的是放射学检查如高分辨CT有特异性发现和血清学真菌抗原检测阳性)之后进行的与IFI诊断并行的相应治疗。
以上3例患者均为血液系统恶性肿瘤患者，化疗后因免疫缺陷或(和)粒细胞缺乏，存在高危宿主因素，广谱抗菌药治疗无效，有肺部感染临床症状及非特异性x线表现，虽然有的因客观条件限制未能获得IFI的确切依据或在抗真菌治疗前未获得IFI的血清学证据，但综合考虑已符合IFI的拟诊标准，遂给予抗真菌治疗。其中，例1患者经过较长时间、充分的广谱抗菌药治疗无效，结合临床症状，拟诊肺部IFI后行经验性治疗。从疗效和病情经过看，肺部IFI可能大，结合痰真菌检查考虑为肺部白色念珠菌感染可能。例2患者的病情进展快、症状重，故给予较例1更为积极的抗IFI治疗，在广谱抗菌药治疗3d无效且病情进展时立即给予经验性抗IFI治疗。例3患者的病情更为急、重，其时几未达IFI拟诊标准即给予抗IFI治疗，实为病情危重、刻不容缓，同时也积极进行了肺部高分辨CT及GM试验等检查以寻找IFI的证据。GM试验强阳性支持肺部曲霉菌感染，达到临床诊断标准，而抗真菌治疗的良好疗效也反证了真菌感染判断正确。
2.1.2 IFI治疗时机的把握
如前所述，临床中IFI治疗多为经验治疗和先发治疗。对具有IFI高危因素且广谱抗菌治疗无效的发热患者进行经验性抗IFI治疗，临床医师已经较为熟悉和习惯，在理论上也具有不延误治疗的优势。近年来，随着一些抗真菌谱广、不良反应少的新药不断上市，临床医师对经验治疗信心更足。但值得注意的是，经验治疗必定伴随过度用药和部分非IFI患者的误诊。国外有研究显示，35％～69％的白血病患者和56％～82％的造血干细胞移植患者接受了经验性抗IFI治疗，而IFI真正的发生率只有2％～15％。随着影像学、血清学和分子生物学检
查技术的发展，基于临床诊断级别的先发治疗已经成为可能。先发治疗比经验治疗针对性更强，可减少对非IFI患者进行的过度治疗，故日益受到重视并渐有取代传统经验治疗的趋势。2009年法国学者发表的一项关于IFI经验治疗和先发治疗的较大样本、前瞻性、随机临床研究证明，两种治疗策略的疗效相当，但先发治疗患者少、医疗费用少且治疗不良反应少。不过，临床实际情况十分复杂，目前临床诊断IFI的影像学和血清学指标在灵敏度和特异性方面都尚有欠缺，常不能在IFI早期给予提示，同时IFI的治疗成功率与开始治疗的早晚有极重要关系，故经验治疗在现实中还不能完全摒弃。比如前述病例2和病例3、特别是病例3，病情极危重，治疗稍迟疑即可能失去抢救机会。
究竟是选择经验治疗还是先发治疗，笔者认为应该取决于患者的一般情况和病情进展情况。对于那些病情危重的患者，因出现IFI后治疗迟缓的病死率极高，且早期诊断困难或无暇等待诊断结果，故宜采用积极的经验治疗，甚至不拘泥于诊断标准即进行早期经验性治疗(如病例3)，同时积极完善IFI相关实验室检查，以收集感染依据；而对于病情并非十分凶险、一般情况尚可的患者，应尽可能多收集一些临床真菌感染的微生物学证据，积极开展微生物学和影像学检查，必要时动态随访，待临床诊断成立后再采用先发治疗，以使治疗更有针对性。经验治疗和先发治疗并不矛盾，先发治疗是经验治疗的发展或延伸。如何在经验治疗和先发治疗之间取得平衡，这既是临床医师面临的难点和困惑，也是最能体现临床医学“艺术性”之处，需要有丰富的临床经验和细致的临床工作作为基础和支持。
2.2 IFI治疗药物的选择
2.2.1 常用的IFI治疗药物
目前用于治疗IFI的药物主要有4类：三唑类、多烯类、棘白菌素类药物和氟胞嘧啶。
1)多烯类药物：主要是两性霉素B(AmB)及其脂质体制剂。虽然AmB的肝、肾毒性等较明显，但至今仍是临床一线抗真菌药物，是抗严重IFI的最常用药物，抗真菌谱极广、包括除土曲霉和放线菌之外的大多数致病真菌。脂质体AmB的毒性和不良反应大大减少。需注意的是，使用脂质体AmB时仍须注意不良反应，必须监测肝、肾功能及电解质。另外，Amb的使用剂量为每天0.5～1mg／kg，而脂质体AmB的使用剂量为每天3～5mg／kg，不可等量换算。
2)三唑类药物：主要包括氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑。其中，氟康唑的抗真菌谱包括念珠菌和新生隐球菌等，对光滑念珠菌的抗真菌作用呈剂量依赖性，但对克柔念珠菌无活性，对曲霉菌也无活性；伊曲康唑的抗真菌谱包括念珠菌、隐球菌、部分曲霉菌和组织胞浆菌，对毛霉菌无活性；伏立康唑是新三唑类药物，抗真菌谱广、作用强，抗真菌谱包括念珠菌、曲霉菌、新生隐球菌和镰霉菌等。
3)棘白菌素类药物：主要代表药物为卡泊芬净，另外还有米卡芬净和阿尼芬净。此类药物的主要作用靶点为真菌细胞壁成分β－葡聚糖，而人的细胞上无此成分，故特异性强、不良反应少，是一类安全、有效的抗真菌药物。抗真菌谱包括念珠菌和曲霉菌等，但对新生隐球菌、镰霉菌和毛霉菌无活性。
4)氟胞嘧啶：抗真菌谱窄，主要覆盖念珠菌和新生隐球菌等。由于单用该药易诱导真菌耐药，故治疗IFI时需联合用药。
2.2.2 常用抗IFI药物的选择
通常选用氟康唑预防IFI，而国外对造血干细胞移植患者的IFI预防已开始使用泊沙康唑。IFI确诊后的治疗，临床几无争议，只要按照IFI真菌感染的种类和药敏结果、病情轻重以及患者的脏器功能进行综合判断后即可给药。临床最常见和最难把握的是经验治疗和先发治疗的药物选择，需考虑患者的病情情况和经济条件，结合医师的临床经验，同时参照有关指南合理选择药物，最基本的原则是选用广谱抗IFI药物，并尽可能选用不良反应小、安全的药物。
如果患者为拟诊或者临床诊断为IFI且病原可疑或者有一定倾向性，可以根据感染病原的可能性给予广谱抗真菌药物。美国IDSA指南建议，对于非粒缺患者的可疑念珠菌感染，推荐选用氟康唑、卡泊芬净、米卡芬净或阿尼芬净进行治疗，如果不能耐受或无药则可选用AmB或脂质体AmB；对于粒缺患者的可疑念珠菌感染，应以卡泊芬净或脂质体AmB为一线选择(推荐级别最高)，也可选用伏立康唑、氟康唑或伊曲康唑(推荐级别稍低)。对于持续粒缺发热、广谱抗菌药无效、可疑曲霉菌感染的IFI患者，IDSA推荐使用的经验性治疗药物包括AmB、脂质体AmB、伏立康唑、伊曲康唑和卡泊芬净。
对于拟诊或者临床诊断为IFI、但感染病原完全不明的患者，抗真菌药物的选择需更慎重的综合考虑。在BCSH(2008年)和ECIL(欧洲白血病感染会议，2009年)的最新指南(请参见省略和省略上的有关指南)中，均推荐应以卡泊芬净或脂质体AmB作为一线药物，其中卡泊芬净的推荐级别很高，疗效与脂质体AmB相当而安全性更好。同属棘白菌素类药物的米卡芬净也获得推荐，但因临床证据较少而推荐级别较低。伏立康唑在与脂质体AmB进行的临床对照研究中失利，伊曲康唑则存在与三唑类药物的交叉耐药性，故此两药在IFI经验治疗中均只获得较低级别的推荐，但在国内指南中仍都获得了推荐。氟康唑因抗真菌谱窄，一般不用于IFI经验治疗。
结合上述3个临床实例，例1患者因痰涂片和痰培养提示存在白色念珠菌，虽然可能属定植，未必是感染，但倾向于白色念珠菌感染，故选用较为广谱的伊曲康唑治疗；例2患者为粒缺合并感染患者，因真菌类型不明，故选用广谱和较为安全的卡泊芬净进行IFI经验治疗；例3患者治疗属早期经验治疗，考虑到异基因造血干细胞移植后曲霉菌感染发生率较高，在积极进行CT检查和GM试验的同时给予对曲霉菌感染疗效较优的伏立康唑治疗，后GM试验强阳性结果证实曲霉菌感染可能性大。以上3例患者治疗均获得了较为满意的疗效。