肝动脉灌注并瘤体内注射榄香烯-碘油乳剂治疗肝癌40例
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【摘要】 目的 研究单一用榄香烯乳并改进用药方法治疗肝癌。 方法 对照实验法 结果 采用单一用药并改进用药方法治疗肝癌40例，取得较好疗效。 结论 榄香烯乳未与其他化疗药物联合应用，也同样取得了较好的疗效，进一步证实了榄香烯的抗癌作用，若结合各种肿瘤微血管的特点选用，会进一步提高该药物的抗肿瘤作用。
【关键词】
瘤体内注射治疗;原发性肝癌;榄香烯乳;肝动脉灌注;碘油乳剂;诱导细胞凋亡;抗癌药物;介入治疗;动脉用药;用药方法
1 资料与方法
1.1 一般资料 根据《中国常见恶性肿瘤规范?原发性肝癌分册》诊断标准诊断为原发性肝癌患者40例，男34例，女6例；年龄58～69岁，中位年龄51岁；病理分类大体分型：巨块型28例，结节型12例；瘤体大小5.5 cm×6.8 cm～10.6 cm×12.1 cm,平均8.5 cm×9.0 cm。弥漫型者效果观察困难，未列入研究。AFP阳性者32例。
1.2 治疗方法 榄香烯-碘油乳剂的配制方法是将40%碘油8 ～10 ml加入榄香烯乳200 ml中，用5 ml注射器反复抽吸混匀备用。取榄香烯-碘油乳剂1滴，油镜下观察见乳剂呈颗粒状，大小基本均匀，颗粒直径(120±65) μm,乳剂静置时间过长会使两者分离，故在使用前应再次反复抽吸数次。经皮股动脉穿刺插管，肝动脉造影后超选择插管至肝固有动脉远端［12］,注入2%利多卡因5 ml,先将半量榄香烯-碘油乳剂注入瘤体血管，然后注入榄香烯乳剂400 mg,再将剩余半量榄香烯-碘油乳剂注入，最后用明胶海绵栓塞肿瘤血供动脉，肝动脉灌注后7～10 d，行CT引导下榄香烯-碘油乳剂瘤体内穿刺注射，每周1次，根据瘤体大小进行2～4次不等，平均为2.5次，术后行保肝治疗。
1.3 观察指标 治疗前常规行肝脏CT、血常规、肝功能及AFP检查，治疗结束后第4周复查以上项目，对比观察瘤体变化以及治疗对血常规、肝功能、AFP的影响。
1.4 治疗及毒副作用评价标准 近期疗效采用世界卫生组织(WHO)制定的可测量病灶疗效测量指标进行评价：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)、有效:率(RR)。毒副作用按WHO统一标准评价。
2 结果
2.1 治疗结果 治疗结束后4周肝脏CT扫描检测瘤体情况，见瘤体内均有片状碘油乳剂沉积，多数病例病灶内碘泊充填完整。按实体瘤近期疴效分级标准，PR 22例、SD 14例、RR55%。其他检测结果治疗前后对比，肝功能各项指标差异无统计学意义，29例，患者肝功能较前有不同程度改善。血常规各项指标治疗前后对比差异无显著性。32例AFP阳性者AFP下降50%以上者8例，下降10%～50%者20例，升高者4例。
2.2 不良反应 肝动脉灌注榄香烯-碘油乳剂时，患者均有不同程度的肝区不适或疼痛，均能耐受，术后疼痛消失。术后出现发热者11例，体温39℃以下，且3 d内体温均恢复正常。肝穿刺瘤体内注射时患者均感肝区胀痛，亦能耐受，减慢注射疼痛可减轻，未出现与有创操作相关的并发症。
3 讨论
3.1 榄香烯乳加用碘油的必要性 肝癌的微血管研究显示，肿瘤血管排列紊乱，粗细不均，肿瘤血窦发育不良，血窦内皮细胞连接不完全，存在较大间隙［3，4］,此结果揭示如果丁药物更多地停留于肿瘤微血管内并起到阻塞作用，药物颗粒就必须达到一定直径。目前临床上应用的各种药物微球，其直径均在50 μm 以上，病理切片显示这一直径的药物颗粒能长时间滞留于肿瘤微血管内［5］。榄香烯使用剂型为乳剂，这是该药的一大特点，但其颗粒直径仅0.2 μm,不足以停留并阻塞在肝癌微血管内，虽经肝动脉途径灌注，增加了药物与肿瘤组织的接触，但仍有很大部分药物进人大循环，起不到类似其他药物的“化疗性栓塞”的作用。笔者将榄香烯与碘油充分混匀，改变了其性状，显微镜下观察见榄香烯和碘油均匀混合，乳剂颗粒在50 μm以上，碘油作为药物载体即可阻塞微血管，又可使榄香烯乳更长时间地与肝癌细胞接触，发挥其诱导细胞凋亡作用，增加杀瘤效应［6］。在灌注方法上，先灌注半量榄香烯-碘油乳剂栓塞肿瘤微血管，后灌注榄香烯乳，这样后灌注的药物不会很快进入肝静脉系真正起到“浸泡力癌细胞的效果。后半量乳剂和明胶海绵粒进一步阻断肿瘤血供，使痼细胞被包围在一个高浓度药物及缺血缺氧的环境中，增加了单药治疗效果。
3.2 肝动脉灌注并瘤体内注射的合理性及其疗效 肝动脉灌注术后，阻塞的瘤血管会再通，血流冲刷作用使瘤体内碘油乳剂：流失，栓塞作用减弱。为进一步巩固疗效，用榄香烯-碘油乳作瘤体内注射，补充瘤内药物浓度显得很必要。治疗结束后4周，肝脏CT显示大部分病例碘油沉积仍很满意，瘤体缩小或未增大，多数病例AFP水平下降，说明笔者设计的单药使用方法是有效的。因为榄香烯对肝功能无明显影响，对骨髓无抑制作用，并具有直接诱导细胞凋亡的作用，所以对于肝功能损害明显、伴有肝硬化以及介人治疗后血小板或白细胞明显减少的病例，单用榄香烯是非常合适的。因本组病例给药方法合理，肿瘤局部药物浓度高，即使未与其他化疗药物联合应用，也同样取得了较好的疗效，进一步证实了榄香烯的抗癌作用。若能进一步改进该药的生产流程，将榄香烯制成不同直径颗粒的药物剂型，结合各种肿瘤微血管的特点选用，相信会进一步提高该药物的抗肿瘤作用。
参 考 文 献
［1］ 吴沛宏，张福君，吴志荣，肝癌徽创治疗与多学科综合治疗，北京：军事医学科学出版社，2003:133-140.
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［5］ 李膦荪.临床介入放射学.南京：江苏科学技术出版社，1994: 278-280.
［6］ 杨玉华，王仙平，郁琳琳，等.榄香烯抗癌作用与诱发细胞凋亡.中华肿瘤杂志，1996, 18 (3): 169.