囊泡作为药物载体的研究进展

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摘要：囊泡有较强的增溶能力，其双层膜具有较好的牢固性和稳定性，作为药物载体给药途径较广，载药稳定性、药物增溶量以及药物生物利用度较高。本文介绍了囊泡作为药物载体的研究现状，包括囊泡形成，膜结构选择和应用.以及囊泡在口服给药、局部给药和体内给药的应用。

关键词：囊泡；表面活性剂；药物载体

中图分类号：R944.5

文献标识码：A

文章编号：1672-979X(2010)03-0129-04

药物载体是指能改变药物进入人体内的方式和分布，控制药物释放速度并将其输送到靶器官的体系。该体系可防止药物短时间降解、失活、排泄以及发生人体免疫反应。为了寻找合适的药物载体，人们研究了蛋白质、酶蛋白、脂质体以及单克隆抗体(DNA)等各种体系。其中表面活性剂缔合形成的多种分子有序组合体如胶束、微乳液、液晶及囊泡等，具有包载药物分子的能力以及与生物膜的良好相容性和渗透性，成为药物载体的重要研究领域。

20世纪90年代开始研究将立方液晶作为药物载体，其热力学稳定、生物可降解等特性受到关注。但是，立方液晶体系非常黏稠，需较长的平衡时间，科研、制备和应用均有一定的困难。微乳液稳定性好，与细胞膜有很好的相容性，但靶向性较差且有一定的刺激性，其药物释放机制不很明确，故临床上很少应用。囊泡具有双层膜结构，与细胞膜有良好的相容性和渗透性，给药途径广泛，能提高药物增溶量、药物生物利用度和贮存稳定性，引起了普遍关注。本文介绍了囊泡形成、膜结构选择以及作为药物载体的特点，并总结了近年囊泡作为药物载体的研究进展。

1　囊泡形成及膜结构选择

1.1　囊泡的成

1965年英国Bangham等用超声波将磷脂分子分散在水中形成了多层囊泡，每层均为脂质的双分子层。将这种类似生物膜结构的双分子小囊泡作为脂质体，标志着人工制备囊泡的开始。

表面活性剂可以在不加任何能量的情况下自发形成囊泡体系。2008年Marques等利用阴阳离子表面活性剂复配体系自发形成囊泡，并通过改变表面活性剂疏水链的长度和复配比例调节囊泡大小、表面电荷和渗透性等，引起表面活性剂学、生物学和药物学等众多研究领域的关注，各种表面活性剂复配体系囊泡的自发形成和应用的报道逐渐增多。同时因pH改变引发表面活性剂囊泡体系释放也受到更多关注。Borchert等研究了pH导致聚2-乙烯吡啶b.环氧乙烯(P2VP-PEO)嵌段共聚物的破裂，pH降到5以下时发生质子化作用，P2VP-PEO嵌段共聚物溶解，使磷脂膜破裂、溶解和释放。这为此后药物释放的研究奠定了基础。

1.2　囊泡膜结构的选择

天然卵磷脂和聚氧乙烯脂肪醇醚(POE)非离子表面活性剂是目前载药表面活性剂缔合结构囊泡的主要选择。以大分子嵌段共聚物如聚1，2-丁二烯-聚氧乙烯(PB-PEO)、聚己内酯一聚氧乙烯(PCL-PEO)、聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯(PEO-PPO-PEO)等形成大分子胶束，用于药物和DNA载体，这方面的探索方兴未艾。改变亲水基和相对分子质量的大小，嵌段共聚物还可形成囊泡、蠕虫状胶束、三组分微乳液等结构。与其他表面活性剂相比，嵌段共聚物缔合结构囊泡的载药量更大而且可调控，生物兼容性更好，可承载的药物类型更广泛。

2　囊泡作为药物载体的特点

表面活性剂形成的囊泡又称类脂质体。当表面活性剂的浓度超过临界胶束浓度(CMC)后，其疏水段受到水分子排斥而聚集，形成以疏水段为夹心，亲水段为内外层的膜，具有类似脂质体双层结构的封闭亲水空腔球体或类球体。囊泡结构的特性使其作为药物载体有两大特点：(1)具有包载多种类型药物的能力囊泡的空腔可包载较大量的水溶性药物，夹在两层亲水基团中间的疏水微相也可包裹一些疏水性药物，囊泡的不同形态也使得其包载药物分子的范围更加广泛；(2)赋予药物更好的生物相容性和靶向性囊泡具有双层膜结构，进而与生物膜有良好的相容性和细胞透过性。临床证明，囊泡载体可增强药物对细胞膜的渗透性，提高治疗效果，尤其是阿霉素等亲水性抗癌药物。

为了减慢药物释放速度，MePhail等将脂质体包封在壳聚糖聚氨基葡糖形成的囊泡里，组成囊泡包裹囊泡体系。其释放28％羧基荧光素所用时间与普通囊泡释放62％羧基荧光素一样，都是4h，表明聚合囊泡能大幅度减低药物释放速率，延长药物的作用时间。

3　囊泡作为药物载体的应用

3.1　口服给药

胰岛素在肠胃运输过程中易被酶降解，而且对肠上皮细胞的渗透性较低。为实现胰岛素口服，现在很多学者在研究利用囊泡包裹胰岛素。

Xiong等利用聚乳酸-聚醚-聚乳酸(PLA-F127-PLA)形成的囊泡包裹胰岛素，大鼠糖尿病模型口服给药后，4.5h内血糖浓度从18.5mmol/L降至5.3mmol/L，约5 h后达到4.5mmol/L并保持18.5 h，表明PLA-F127-PLA在运输口服胰岛素方面可能有重要的利用价值。实验结果为囊泡包裹缩氨酸和蛋白质提供了有价值的信息。

哺乳动物的传染病大都产生于黏膜表面，而大多数注射性疫苗都会对系统免疫产生强烈刺激，从而不能引起必要的黏膜免疫反应。Manna等给患病大鼠口服包裹流感疫苗的脂质体囊泡，结果表明此囊泡能引起更强的系统免疫反应，并使胃肠道环境中病毒蛋白质变性，产生黏膜反应。在低肠胃pH、高胆汁盐浓度，以及蛋白水解酶和黏膜分泌物都存在的条件下，此疫苗可成功地预防流感，并保留肠胃通道本身的抗原种类，为进一步增强患者疫苗抗原提供了有效途径，并有望用于疫苗口服接种。

3.2　局部给药

局部给药是一种既方便副作用又小的治疗局部病变的方法。经皮给药可以避免影响肠胃吸收的因素(如pH、食物摄取和肠胃的能动性)；适用于低生物利用度的药物(如降压药可乐宁、镇痛药芬太奴、尼古丁等)：能够定量给药，减少药物血浆水平和药物的副作用。但皮肤渗透率非常低，而且黏度小的药物不易固定在病变部位。由于囊泡黏度可以调控，可解决药物流动性问题并增加局部和短时间的渗透率，减少系统药物用量并降低对正常部位的负面影响。

Honeywell-Nguyen等研究了囊泡作为表皮给药和经皮给药的作用特点，还比较了刚性囊泡和弹性囊泡作为药物载体的效果。刚性囊泡由双链非离子表面活性剂或类脂组成，弹性囊泡则由双链的表面活性剂和边缘催化剂(此催化剂是单链的表面活性剂)组成，如图1所示。

囊泡作为经皮给药的药物载体特点是，(1)包裹药物进入皮肤：(2)加速药物进入角质层，改变细胞间脂质薄片；(3)作为药物持久释放的储存所；(4)作为缓释的外界膜，调节系统吸收和释放速率，提供可控的经皮给药系统。核磁共振检测表明，囊泡双层膜流动性与皮肤渗透性有很大的关系。用人类死体皮肤做实验，分别用刚性囊泡和弹

性囊泡经皮给药运载麻醉剂利多卡因，用放射性元素标记。结果表明，前者出现在皮肤表面和角质层：而后者出现在角质层和真皮层。表明刚性囊泡包载的药物并没有完全进入角质层，一部分留在皮肤表面。显微观察表明，刚性囊泡增加透皮作用的机制在于改变角质层的超微结构，破坏了角质双分子层，改变了细胞间脂质薄片，产生了新的药物皮肤渗透途径。弹性囊泡则有很好的促渗透作用，能快速进入角质层，在较深的真皮层释放药物或蛋白质。

此外，El Maghraby等研究发现脂质体囊泡可以提高皮肤药物作用的时间，增强药物利用度。

为了增强药物对皮肤的渗透性，可以控制囊泡的黏度、大小，用弹性的、可变形的囊泡代替刚性囊泡。Mura等研究了用弹性、可变形囊泡作为药物载体，通过表皮给药运输米诺地尔。将大豆卵磷脂和3种渗透变形剂2-(2-乙氧基)乙醇酯、辛基-己酰基聚乙二醇8-甘油酯和桉树脑，通过粒径分布、形态学、电动电势和囊泡的可变形性等制备设计得到囊泡。对比了这种囊泡和普通囊泡对新生猪皮肤经皮给药的效果表明，使用渗透变形剂的囊泡能包裹更多的药物并增加了稳定性；它比普通囊泡可更显著地增加米诺地尔在表皮的沉积；而且大豆卵磷脂和桉树脑形成的囊泡较其他组分能运输更多的米诺地尔。表明米诺地尔经皮给药与囊泡的可变形性和结构有关。

基于以上的研究，囊泡有望作为疏水性药物和两性分子药物的经皮给药载体，提高生物利用度。

3.3　体内给药

体内给药一般是指细胞内释药。用聚合表面活性剂囊泡作为药物载体，可以增加囊泡稳定性，而且靶向性强，有良好的生物降解性。

Cerritelli等研究的聚合物囊泡可在细胞外环境下保护生物大分子，通过内吞作用进入细胞后突然爆裂，在暴露于溶酶体融合的恶劣环境前释放内溶物到早期胞内体中，再与初级溶酶体融合消化。由亲水的聚乙二醇(PEG)段和疏水的硫化聚丙烯(PPS)段，插入二硫化物组成嵌段共聚物(PEG17-SS-PPS30)。其形成的聚合囊泡在细胞内半胱氨酸作用下破裂，并且快于普通嵌段共聚物形成囊泡的爆裂速度。细胞实验表明，在与细胞接触10min内(这远少于早期胞内体与初级溶酶体融合形成次级溶酶体所用的时间)，可观察到聚合囊泡摄入、破裂和释放。表明在与初级溶酶体融合过程中胞内释放是可行的。该体系可望用于缩氨酸、蛋白质、低聚核苷酸和DNA等生物大分子药物的细胞质运输。

此外，药物载体进入细胞溶质中释放药物，会受到释放载体和载体与内质溶酶体相容性的限制。因此，在装载、运输和细胞质摄入药物等方面要求一种可以自身降解，膜薄和水溶性良好的聚合囊泡。Ahmed等利用聚乙二醇-聚乳酸(PEG-PLA)形成囊泡，其本身可降解，而且它包裹的药物分子在溶酶体中由pH值控制启动释放。该囊泡在37℃和pa5.5时几小时内可破裂为胶束，但在4℃和pH 7.4时可保存1个月。该聚合单体进入细胞的内质溶酶体后，由于共聚物的羟基与溶酶体膜的磷脂或蛋白质形成氢键，导致吞噬细胞内质溶酶体破裂而释放药物分子。体内实验证明，一次静注包裹致癌药物的PEG-PLA聚合物囊泡，可使肿瘤细胞停止生长或缩小。在聚合物比例适当和相对分子质量下，共聚物颗粒在溶酶体中的浓度超过临界穿孔浓度(Ccpc)，可使脂质体膜破裂，提高药物对细胞膜的渗透性。因此，由中性的聚合物和聚合表面活性剂形成的囊泡，为在细胞内释放和传输药物开辟了崭新途径。

4　结语

药物学领域将囊泡用于药物运输系统，覆盖了广泛的给药途径，包括口服、局部和体内给药等。囊泡作为药物载体可增加难溶性药物的溶解度和药物的生物利用度，减小用药量，并赋予药物靶向作用，展现了无可比拟的优越性和应用前景。在新型药物载体领域，弹性囊泡和聚合囊泡的应用也得到了极大关注。虽然囊泡作为药物载体在药物学领域应用很广，但稳定性差，容易发生囊泡膜间融合，这一直是人们关注的问题。为了形成更稳定的囊泡，目前一项成功的尝试是在囊泡表面键合一定数量的亲水性聚氧乙烯链改变囊泡表面的物理化学性质，提高其稳定性。此外，Kabanov报道了用两性嵌段共聚物自发形成的，有良好稳定性、流动性和渗透性的囊泡，但是囊泡在体内的稳定性需要进一步解决。