药用担子菌发酵液中有效成分的药理作用及其机制研究进展

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[摘要] 长期以来，人们一直十分关注担子菌的药用价值。由于通过液体发酵的方法，通常可以有效获得担子菌的多种活性成分，这一方向越来越成为国内外研究的热点。笔者介绍了几种重要的药用担子菌，从其发酵液的活性成分、及其药理作用和机制研究进展等方面，综述了这一研究领域的现状，并对此研究方向的前景和意义提出了一些想法。

[关键词] 担子菌； 发酵液； 多糖； 蛋白

[中图分类号] R96[文献标识码] A[文章编号] 1005-0515（2011）-03-298-01

[Abstract] For a long time, people have paid great attention to basidiomycete's medicinal value.By the method of liquid fermentation, we usually can obtain many kinds of active ingredients of basidiomycotes effectively, this research direction has become more and more domestic and foreign hotspot. The author introduces several important medicinal basidiomycete fungi, from its fermentation of active ingredients and pharmacological functions to mechanism research progress, and Reviews present situation of the research, and this research direction of future and significance ideas are put forward.

[Keywords] basidiomycete fungi； fermentation liquor； Polysaccharide； protein

担子菌亚门的真菌一般称为担子菌,是真菌中最高等的类型，其最大特点是形成担子、担孢子。有些担子菌是中国传统的贵重药材。担子菌药用种数约占药用真菌的90％，其中70％的药用种集中在6个较大的科，即多孔菌科、口蘑科、红菇科、牛肝菌科、马勃科和蘑菇科等。担子菌中常用药材主要有茯苓、猪苓、灵芝、紫芝、雷丸、马勃、银耳、猴头菌、云芝、侧耳等。担子菌药用成分主要从子实体、菌核菌丝体和发酵液中提取。

1 药用担子菌发酵液中提取的活性成分研究进展

药用担子菌在液体发酵过程中，除菌丝和孢子会大量增殖外还会在发酵液中产生多糖、多肽、生物碱、萜类化合物、甾醇、酶、核酸、氨基酸、维生素、植物激素及具有抗生素作用的各种化合物等多种具有生理活性的物质。药用担子菌发酵液中多糖的活性成分主要以β(13)-D-葡聚糖为主，相对分子量为1×l05～2×l05的多糖活性最强[1]。

1.1 灵芝 灵芝属多孔菌科，是我国传统的名贵中药，能够增强体质，抵御疾病。据目前的报道，灵芝发酵液具有抗病毒、保肝、抗衰老、抗疲劳、改善睡眠、耐缺氧以及抑制肿瘤的药理作用。对于发酵液中的有效成分，研究比较多的是多糖和三萜类化合物。

1.1.1 灵芝多糖 至今，灵芝发酵液中多糖成分的增强免疫功能及抗肿瘤作用已为大家所公认，该多糖提取物能显著提高NK细胞活性和淋巴细胞转化率并维持一定水平。据报道，灵芝含氮多糖能显著提高小鼠腹腔吞噬细胞的吞噬能力，增强体液免疫和红细胞免疫功能,并能提高红细胞中超氧化物歧化酶的活性,说明灵芝含氮多糖能提高机体的非特异免疫功能。有研究发现,灵芝多糖可明显促进小鼠特异性抗体的形成，促进小鼠巨噬细胞的吞噬功能，增加外周血T淋巴细胞数量，延缓胸腺萎缩，并可对抗由环磷酰胺所致的细胞免疫和体液免疫低下的作用。

1.1.2 三萜类化合物 灵芝所含有的三萜类化合物有较高的脂溶性，由于其化学结构的多样性使三萜类化合物有较广泛的药理活性，如保肝作用、抗肿瘤作用、抗HIV-1及HIV-1蛋白酶活性、抑制组胺释放、抑制血管紧张素转化酶(ACE)、抑制胆固醇合成、镇痛作用、抗氧化作用等等。三萜类新化合物灵芝酸具有护肝排毒、降血压、降血脂等功效，其对肿瘤细胞生长的抑制作用是通过直接细胞毒作用与激活免疫体系统来实现的。灵芝中的氧化三萜类化学结构与哺乳动物胆固醇生物合成途径中羊毛甾醇的中间体类似，可抑制胃肠道吸收食物中的胆固醇。据报道，三萜类化合物能减少合成胆固醇的原料乙酰CoA的生成，从而抑制肝脏合成胆固醇;其还能抑制胆固醇合成过程中的限速酶3-羟-3-甲基-戊二酸单酰辅酶A(HMG―CoA)还原酶，从而抑制胆固醇合成。魏巍，罗霞等人还发现在灵芝培养基中添加中药后，会改变灵芝发酵液的药理作用。

1.2 茯苓 茯苓为多孔菌科。具有败毒、抗癌、化痰、利尿、利水渗湿、补脾、安神等功能。羟基茯苓多糖(CMP)是茯苓的有效成分之一，据报道，其具有抗肿瘤、免疫增强、保肝、催眠、抗衰老、抗单纯疱疹病毒、抗炎、防石消石等作用。CMP主要通过液体发酵技术而制得。

1.2.1 抗肿瘤作用：CMP对小鼠S180肉瘤细胞和H22肝癌细胞的生长均有一定的抑制作用[2]。据报道，CMP可提高小鼠血清中TNF-α的含量。TNF的诱生涉及到巨噬细胞的活化，增殖和发育分化的各个阶段。CMP能促进小鼠腹腔巨噬细胞代谢，使其数量形态以及细胞膜酶活性均发生明显改变，其吞饮、吞噬功能以及溶酶体酶含量及其释放均能显著提高。茯苓多糖还可能影响 DNA的转录过程，使mRNA水平增高，进而使TNF的表达生成量增加[3]。

1.2.2 免疫增强作用：CMP能明显增强荷瘤小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能，明显增加小鼠脾抗体分泌细胞数(PFC)以及特异的抗原结合细胞数(SRFC)，明显增强小鼠对牛血清白蛋白(BSA)诱导的迟发型超敏反应(DTH)，明显增强小鼠脾T细胞生长因子(TCGF)的生长，这可能是其增强免疫应答功能及抑瘤率的机制之一。CMP能诱导人血淋巴细胞产生干扰素-α(IFN-α)、干扰素-γ(IFN -γ)、白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)与粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。

1.3 香菇 香菇属口蘑科，具有很高的食用营养价值和药用价值，其药理作用主要有抗病毒、抗肿瘤、抗衰老、调节免疫功能和刺激干扰素形成、保肝降酶、抗呼吸道感染，降胆固醇等。目前从香菇发酵液中得到的有效成分主要有香菇多糖(LNT)、香菇蛋白。

1.3.1 香菇多糖 LNT是一种宿主免疫增强剂，具抗肿瘤、抗病毒、抗寄生虫、护肝、调节免疫功能和刺激干扰素生成等功能。LNT对同种变异基因和原发肿瘤均具有显著的抑制作用，可防止化学因素或病毒引起的致癌作用。LNT抗肿瘤的临床疗效已经得到广泛的肯定，并制成针剂、胶囊广泛应用于临床。LNT抗肿瘤作用机制是通过调节免疫实现体内抗肿瘤作用,无体外直接抗肿瘤作用，包括激活淋巴细胞、激活自然杀伤细胞、促进细胞因子的分泌（如IL－4、IL-1）。LNT可使免疫状态由低下恢复到接近于正常能力，改善宿主机体平衡，达到恢复和提高宿主细胞对淋巴因子、激素及其它生理活性因子的反应性,从而使肿瘤受抑制。LNT与化疗药物联用治疗初患及复发胃癌，发现LNT能减少化疗副作用，提高各项免疫指标及营养指标，改善患者的免疫及营养状态。在抗病毒方面的临床应用效果表明，LNT能促进ALT和胆红素恢复正常，总有效率达90％左右。LNT具有促进外周血液T细胞亚群发生变化，CD4+细胞增多，CD4+／CD8+ 细胞比值增加，IL-2受体表达显著增加。研究发现，LNT与叠氮胸苷(AZT)合用能较好抑制HIV抗原表达，硫酸酯化后还能抑制由HIV引起的合体细胞生成。香菇菌丝培养物中的提取物KS2对流感病毒A2感染小鼠有良好保护作用[4]。

1.3.2 香菇蛋白 我课题组多年从事香菇C91-3菌丝发酵液提取蛋白LFP91-3抗肿瘤的活性研究。将此蛋白注射到U14(小鼠腹水型宫颈癌细胞株)荷瘤小鼠体内，结果可显著延长U14荷瘤小鼠的生存时间到荷瘤小鼠的免疫细胞NK细胞和淋巴细胞活性均有提高，并且细胞因子IL-2和IFN-γ分泌增加。这都表明这种蛋白复合物具有明显体内抗肿瘤的作用,且该作用是通过激活机体免疫系统来实现的。戴兵等将初步提取得到的香菇菌丝发酵液中的多种蛋白复合物加入到U14的细胞培养液中，发现其具有体外的直接抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡而杀伤肿瘤的作用。李星云用DEAE-Cellu-lose离子交换层析分离纯化香菇菌丝发酵液中的粗蛋白得到一种单一蛋白LFP91-3-A，体外实验表明该蛋白对H22、Sl80细胞的生长具有显著的抑制作用。Vetficka V也认为香菇蛋白在体内可刺激巨噬细胞合成与分泌IL-1、IL-6及TNF-α，并通过CP3受体提高NK细胞活性[5]。

1.4 灰树花 灰树花属多孔菌科，具有显著的抗肿瘤、增强免疫、降血糖、降血脂、降血压、抗肝炎、抗 HIV作用的食、药用真菌。目前对其发酵液的功能研究主要在抗肿瘤和降血脂等方面，其主要的活性成分为多糖，大量文献表明，具有β-1，6分支β-1，3-葡聚糖及具有β-1，3分支的β-1，6-葡聚糖抗肿瘤活性较好。于广利，李春林等研究表明一种具有β-1，3/β-1，6-葡聚糖结构的灰树花菌丝体多糖具有良好的体内抗肿瘤活性。灰树花发酵液及胞内多糖纯化物在一定的剂量下，具有降血脂作用[6]。

1.5 猴头菌 猴头菌属猴菇科，是珍贵的药膳兼用茵。从猴头茵属真菌的子实体、菌丝体及菌丝发酵液中分离得到的多糖统称为猴头菌属真菌多糖。研究表明，猴头菌属真菌多糖在提高机体免疫力、抗癌抑瘤、抗溃疡、抗辐射、降血压、降血糖等多方面均具有一定的疗效[7]。促进小鼠肾上腺神经细胞及 PC12神经突细胞的生长、使神经突外延、抗疲劳[8]等功能。

2 展望

不断加大液体发酵技术在药用担子菌提取活性成分方面的应用，具有极为重要的意义。首先，该技术提高了取得活性成分的效率。可以更为快捷的为生物制药提供原材料。其次，由于许多药用担子菌在发酵过程中会产生许多新的具有不同功效的初级或次级代谢产物，这为寻找新药开辟了新的途径。再次，改变发酵条件或在发酵液中添加或减少某些物质可以提高发酵液中原有活性成分的药理作用，这方面的研究也具有很大的发展空间。

在今后的研究中我们可以围绕已提取的活性成分所可能具有的其他药理作用展开，也可以提取纯化发酵液中其他未知的活性成分并对其进行药理学研究。对于一些已知具有较强功效的担子菌发酵液提取物质，对其药理作用机制做进一步的探索，不仅可以进一步证实其功效，而且在已知药理机制的基础上可以对该物质进行改造优化或探讨某些疾病新的治疗机制，从而研制出更有效的临床应用新药，使之更好的造福于人类健康。

参考文献

[1] 杜巍,李元瑞,袁静.食药用菌多糖生物活性与结构的关系.[J]中国食用菌.2002;21(2):28-30.

[2] 赵大明,张秀军,林志彬.羧甲基茯苓多糖的抗肿瘤实验．[J]福建中医药,2002,33(3):38-40.

[3] 淡新提,王艺峰.化学修饰的茯苓多糖抗肿瘤效应的组织学观察.[J] 武汉大学学报(医学版),2004;25(6)：652-654.

[4] 俞黎晓.香菇多糖的药理作用及免疫增强机理.[J]浙江畜牧兽医,2008;4:12-13.

[5] Gi-Young KIM,Jae-Yoon LEE, Jeong-Ok LEE,etc.Partial Characterization and Immunostimulatory Effect of a Novel PolysaccharideProtein Complex Extracted from Phellinus .linteusBiosci. Biotechnol. Biochem,2006;70 (5):1218-1226.

[6] 于广利,李春林,赵峡等.一种灰树花菌丝体多糖GF4F1的结构特征及其抗肿瘤活性.[J]中国海洋大学学报,2006;36(6):915-918.

[7] 刘维,刘迪,李冠.猴头菌多糖的研究进展.[J]中国食物与营养,2007;12:23-24.

[8] PARKY S，LEEH S，WON M H,et a1.Efect of an exo-polysaccharide from the culture broth of Hericium erinaceus on enhancement of growth and diferentiation of rat adrenal nerve cells.Cytotechnology,2003;39(3):155-162．