阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与肾功能早期损害
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【摘要】 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）是一种曾经被严重忽视的、与睡眠相关的严重呼吸障碍。国内外众多研究已证实OSAHS可引起肾损害，本文详细介绍了OSAHS早期肾损害监测指标Cys-C、尿NAG、ANP、MAU、ox-LDL及引起肾损害的相关机制，以探讨其反映OSAHS患者早期肾损害的敏感性。
【关键词】 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征； 肾损害； 肾损害指标
根据中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸疾病学组的定义，OSAHS是指：夜间7 h的睡眠过程中呼吸暂停和低通气反复发作在30次以上，或呼吸暂停指数（AHI，即平均每小时睡眠中呼吸暂停次数加低通气次数）≥5次/h。随着病程的进展，OSAHS可影响全身各脏器功能，是多种全身疾病的独立危险因素，肾脏常易被累及。早期肾功能损害由于起病隐匿容易被人忽略，本研究就OSAHS患者早期肾功能损害监测指标方面进行综述。
1 OSAHS与肾损害
OSAHS患者由于长期在睡眠中反复发生低氧、高碳酸血症，易引起肾功能损害。OSAHS肾损害主要表现为蛋白尿[1]，夜间尿量[2]、尿钠排泄率增加[3]。国内外对OSAHS引起肾损害的作用机制尚存在争议，Sim等[4]报道OSAHS通过血流动力学的改变而引起肾损害。万欢英等[5]研究报道OSAHS对肾脏功能的影响涉及滤过功能、重吸收功能和分泌功能等多方面。
OSAHS是引起长期慢性间歇性缺氧最常见的疾病。Mavanur等[6]报道，间歇性缺氧通过刺激交感神经系统、内皮功能紊乱、氧化应激及炎症反应引起肾损害。钟旭等[7]研究报道，OSAHS夜间发生的间歇性缺氧刺激交感神经使其兴奋性增高，进一步激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统产生强大的缩血管作用，其收缩肾出球小动脉的作用强于入球小动脉，继而引起缺血性肾损害和蛋白尿；反复低氧血症，高碳酸血症，可相继引起肺动脉高压，右心房压力升高，中心静脉压升高，肾静脉压力升高，肾小球毛细血管静脉压升高，从而使肾小球基底膜的晶体结构发生可逆性改变，产生蛋白尿。
2 OSAHS早期肾损害监测指标及其意义
由于OSAHS早期肾损害发病的隐匿性及肾脏常规监测指标的特异性较差，很多患者不能及时发现早期肾损害，而发展为肾病终末期，使患者的生活质量及寿命受到严重的影响[8]。Pontremoli等[9]曾研究报道，OSA患者出现尿微量蛋白和肾常规指标（如肌酐、尿素氮等）异常时，已经是肾功能损害的中晚期，50%的患者可能发展成肾病终末期。随着生活质量提高，OASHS肾损害引起越来越多人的关注。近几年就其早期监测指标也愈受到人们的关注。
2.1 胱抑素C（Cys-C） Cys-C是一种低分子碱性非糖蛋白质，是“看家基因”在所有有核细胞上表达的产物[10]。血清中的Cys-C几乎完全由肾小球滤过，在近曲小管完全由肾小管细胞重吸和降解，不被肾小管分泌。因此，血中Cys-C浓度可敏感的反映肾小球滤过率的情况，是“理想的”内源性标志物[11]。肾脏是清除血中Cys-C的唯一脏器，其浓度几乎安全由肾小球滤过率决定，不受身高、年龄、性别、身体构成等影响[12]。OSAHS患者由于夜间反复发生低氧血症，产生大量氧自由基，从而发生氧化应激反应而引起肾小球上皮细胞足突融合，因肾小球基底膜结构发生改变而影响肾小球滤过率[13]，引起血清Cysc-C水平异常。余勤等[14]研究发现OSAHS组血清Cys-C的水平显著高于正常对照组，同时OSAHS重度组血清Cys-C水平显著高于轻、中度组。Zhang等[15]测定98例患者（对照组23例、中度OSAHS患者15例，重度组36例）血清Cys-C水平，结果重度组患者血清Cys-C浓度明显高于对照组（P
2.2 尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG） NAG是一种高分子量的溶酶体水解酶[16]，广泛分布于全身各组织器官中，由于分子量较大，血液中的NAG不能经肾小球滤过[17]。尿NAG水平升高表达于早期肾脏损伤，是肾小管损伤的敏感指标[18]。正常情况下血清中的NAG不能通过肾小球滤过，尿中的NAG主要来自近曲小管上皮细胞，当OSAHS引起长期慢性缺氧，机体发生氧化应激反应产生大量自由基，破坏肾小管上皮细胞膜结构，使尿中NAG水平明显升高[19]。余勤等[14]研究发现，OSAHS组尿NAG水平显著高于对照组，OSAHS患者重度组尿NAG活性明显高于轻中度组，并且发现尿NAG浓度与AHI呈正相关（r
2.3 心房钠尿肽（ANP） ANP是由心房肌细胞合成并释放的肽类激素，其主要作用是使血管平滑肌舒张和促进肾脏排钠、排水。ANP的分泌受物理因素、体液因素和神经因素的影响。高盐摄入、细胞外液渗透压升高，血容量增加，心房肌牵张，心率和血压增高以及低氧血症都可刺激ANP的释放，而容量负荷和心房肌张力是其主要的因素。Krieger等[20-21]通过研究发现OSAHS患者血清中ANP水平增多，且其含量与呼吸紊乱指数（AHI）呈正相关。OSAHS患者夜尿增多等临床表现经CPAP治疗后较前改善，血清中ANP水平也较前下降。因此提出ANP释放增加是OSAHS致肾功能改变的主要机制。国外研究资料表明，OSAHS患者由于胸腔负压增高，静脉回心血量增加，引起心房牵张，以及反复慢性低氧引起肺小血管收缩，肺动脉压力升高，而右心室压力负荷增加而引起血清中ANP水平升高[22]。而CPAP能够有效地解除上呼吸道狭窄，纠正胸腔负压增加引起的心房牵张；同时CPAP纠正了低氧血症，避免肺小动脉收缩，从而减少了夜间ANP的分泌，使夜尿减少[20]。
2.4 尿微量白蛋白（MAU） MAU由肝脏合成，属肾小球性尿蛋白，正常情况下不能通过肾小球滤过膜，尿中含量甚微，如在尿中发现较多的MAU，是肾小球早期损伤的重要标志。Varlami等[23]通过测定OSAHS患者晨尿中MAU的水平发现，OSAHS患者MAU水平明显较对照组增多，同时发现重度组患者尿中MAU较轻中度组含量高。进而得出OSAHS患者夜间低氧、交感神经兴奋可改变肾小球渗透性而引起其滤过障碍，是患者尿中MAU明显偏高。陈文莉等[24]研究发现，OSAHS患者由于夜间反复发生呼吸暂停致低氧、高碳酸血症，使交感神经张力增高、血液黏滞度增高致肾脏微小血栓及缩血管物质分泌增多等而引起肾脏缺血。肾小球基底膜结构发生可逆性改变，MAU自基底膜滤出，而使OSAHS患者尿中MAU明显增多。
2.5 氧化低密度脂蛋白（ox-LDL） ox-LDL是沉积于血管壁上的低密度脂蛋白经氧化修饰形成的一种脂蛋白。OSAHS患者由于夜间反复发生低氧血症，激活氧化应激反应产生大量自由基而使体内ox-LDL增多。Lee等[25]通过测定发现OSAHS患者血清ox-LDL水平增高，且与AHI呈正相关，重度组OSAHS患者血清ox-LDL水平高于轻中度组。国内外多项研究表明，ox-LDL通过活化Ras而促进Smad3的活化和靶基因TGF-β的过表达、细胞毒性作用使肾小球细胞外基质蓄积和足细胞增生而促进肾小球硬化的形成[24]。近几年来国内外大量研究证明，OSAHS患者血清中ox-LDL的水平与心血管动脉粥样硬化的形成密切相关，因此笔者推测是否可以通过测定OSAHS患者血清中ox-LDL的水应肾小球硬化的情况，从而对高度危险者应用抗氧化剂、他汀类等减缓疾病的病理过程、疾病转归，减少后遗症的发生。
3 小结
国内外众多资料证明，OSAHS可影响肾功能，掌握监测早期肾功能损害的相关指标利于早期发现OSAHS患者肾功能损害，提前预防、治疗，还可逆转早期肾功能损害，提高患者的生活质量。综上所述，Cys-C、NAG、ANP、MAU、ox-LDL是监测OSAHS患者早期肾损害的敏感指标。
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（收稿日期：2013-08-15） （本文编辑：蔡元元）