他汀:调脂“王牌”遇危情

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2012年11月，国家食品药物监督管理局（SFDA）第51期药物不良反应信息通报，提醒医务人员和患者警惕他汀类药物血糖异常不良反应及与HIV（人类免疫缺陷病毒）蛋白酶抑制剂的相互作用。

研究发现，他汀类药物可引起患者血糖异常，表现为空腹血糖、糖化血红蛋白水平升高，新发糖尿病，糖尿病血糖控制恶化等；此外，他汀类药物与HIV蛋白酶抑制剂同时服用，可能会使他汀类药物的血药浓度增高，增加包括横纹肌溶解在内的严重不良反应发生的风险。

他汀是颇受医患欢迎的调脂类药物，过去也屡有不良反应的报道。此次的警示，再次为其使用蒙上一层阴影。危情之下，他汀是否依然值得我们信赖呢？

他汀类药物的使用，至今已经超过20年。

权威研究结果提示，他汀类药物可以显著降低血液中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，使心血管病死亡和发病风险明显降低，从此奠定其在防治动脉粥样硬化中的基石地位。目前全球有近亿人正在接受他汀类药物治疗，而且服药人群还在不断扩大之中。

目前常用的他汀类药物有阿托伐他汀（商品名：立普妥、阿乐）、辛伐他汀（商品名：舒降之、京必舒新）、普伐他汀（商品名：普拉固、美百乐镇）、氟伐他汀（商品名：来适可）、洛伐他汀（商品名：美降之、洛之达）及瑞舒伐他汀等。按调脂作用强弱排序依次为瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀，其中洛伐他汀与辛伐他汀的效果几无差别。

虽然在能力“屈居”第二，但阿托伐他汀却是目前最常使用的他汀类药物。至于“状元”瑞舒伐他汀，虽然目前用得不如阿托伐他汀多，但很可能只是暂时的，因为它的调脂作用更为强大，单独使用时疗效远超其他他汀类药物，号称“超级他汀”，正逐渐受到推崇。而“探花”辛伐他汀由于调脂效果较好并且价格相对低廉，所以也被经常使用。

注：我国自主研发的血脂康也含有少量他汀成分。

调脂首选，作用多效

调脂药种类很多，它们作用不同，目标也不同，患者可以根据自身血脂的具体情况加以选择。其中，他汀类药物以降胆固醇为主（主要是低密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇，同时可升高高密度脂蛋白胆固醇和轻度降低甘油三酯），调脂作用强，起效快（其作用原理简单来说就是减少胆固醇合成）；其他调脂类药物如贝特类、烟酸类均以降甘油三酯为主，降胆固醇次之。由于国人的血脂特点，他汀类药物是目前临床处方量第一的调脂药物，“盟主”地位不可动摇，也是目前降低低密度脂蛋白胆固醇水平最为有效的药物选择。

他汀让人称道的地方还不限于此，多年来对他汀使用者的调查以及随后的研究发现，它们具有独立于调脂作用以外的多效性作用，这些作用往往出乎意料和令人鼓舞。这不仅体现在它们可以作用于机体的多个靶点，在治疗上也“神通广大”，除有强效调脂作用外，他汀还具有改善血管内皮功能、稳定稳定动脉粥样斑块、抗炎、抗血栓、改善心肌重构、延缓心肌肥厚及纤维化进程、减少骨质吸收等一系列调脂外作用。

他汀类药物以广泛良好的药理作用，目前在临床上应用价值特别高，被广泛用于冠心病等动脉粥样硬化性疾病的一级预防（针对疾病危险因素的预防）和二级预防（即在疾病早期做好早发现、早诊断、早治疗），更是治疗高脂蛋白血症的首选药物，也用于2型糖尿病和肾病综合征的高胆固醇血症。另外，它还应用于血管成形术后再狭窄以预防心脑血管急性事件，特别是急性脑中风和心肌梗死的发生。除此之外，他汀也用于缓解器官移植后的排异反应和治疗骨质疏松。

前有“事件”，后有“警告”

自从他汀类药物进入市场，至今全球已有上亿患者服用，其中数万人已经连续服用超过5年。跟踪研究及随访发现，绝大多数患者服用这类药物是安全的，其不良反应相对较轻、耐受性较好。

然而，他汀也有美中不足，广泛应用之下，药物不良反应报道屡见不鲜，安全性倍受怀疑，各国卫生主管部门就曾多次对它发出警告。而说到他汀的危险性，就不能不提当年的“拜斯亭事件”。

拜斯亭，即西立伐他汀，是全球知名药企——德国拜耳公司生产的他汀类调脂药，作用强大，红极一时。然而好景不长，由于患者使用该药发生多起（全球高达480例）横纹肌溶解症，诱发急性肾功能衰竭等严重不良反应，不良反应出现几率显著多于当时已上市的其他同类产品，从2001年8月起，它被彻底封杀，只能黯然撤离全球市场。自此，他汀类药物的安全性受到各国卫生主管部门的关注，我国食品药物监督管理局也好几次发出警告提醒。最近国家食品药物监督管理局发出的警告，再次将他汀与横纹肌溶解症联系在一起：在警告中除引起血糖异常外，他汀还被认为与HIV蛋白酶抑制剂合用可能产生相互作用，导致横纹肌溶解。

他汀药物主要可能对肌肉、肝脏、肾脏、糖代谢及肿瘤等产生影响。

肌损害

尽管“事件”、“警告”中都表明了他汀与横纹肌溶解的相关性，但从目前他汀类药物使用情况来看，患者肌病发生率较低，多数表现为无症状的磷酸肌酸激酶轻度升高（不超过正常上限的5倍），偶尔表现为肌肉酸痛、无力。严重肌病可表现为排褐色尿和急性肾功能衰竭。肌病发生率与他汀剂量有关，大剂量易发生。此外，他汀合并使用氯贝丁酯类（如非诺贝特）或烟酸类调脂药（如烟酸缓释片，商品名本悦；烟酸衍生物，商品名乐知苹、益平）也可增加肌病的发生。对于高龄女性、甲状腺功能减退、肝肾功能不全者，肌毒性不良事件也会增多。同时，使用某些药物，如环孢素A、红霉素、地高辛、蛋白酶抑制剂，均可增加他汀的不良反应。

老年、合并症（肝肾功能受损、糖尿病、甲状腺功能低下等）、大剂量使用是他汀导致横纹肌溶解风险增加的3个主要因素。令人遗憾的是，目前尚无特效办法完全避免他汀药物合并肌病发生。因此，对使用他汀类药物的患者来说，定期复查磷酸肌酸激酶尤为重要，若升高超过正常上限5倍，应减量或停药，并适当处理；若达正常上限的10倍或更高，则必须停药。在服用他汀过程中出现肌痛、无力，要及时向医生汇报，出现肌溶解必须立即处理。

肝损伤

所有他汀类药物均可引起转氨酶升高，多表现为无症状性轻度转氨酶增加，其发生率约为0.5％～2.0％，但出现严重肝损伤的情况非常罕见（不到1‰）。对此有人认为，转氨酶升高是肝脏对胆固醇合成受抑制、血胆固醇水平降低的反应，并非药物的肝毒性。但当大剂量使用他汀时，有可能引起肝细胞氧化应激和炎症反应，导致肝损害。

服用他汀类药物的患者可在用药2个月后复查肝功能，密切观察转氨酶。一般认为，使用他汀后转氨酶升高不超过正常值上限3倍，不能认为是药物的肝脏毒性，但应密切观察肝功能变化；当转氨酶升高达到或超过正常上限3倍，则应减量或停药。也有专家认为，使用他汀后转氨酶升到正常范围以上或是用药前2倍以上，应立即停药。另外，患者用药后如出现异常疲倦、食欲不振、上腹疼痛、小便颜色加深、皮肤变黄、眼白变黄等症状，应立即向医生报告。

鉴于他汀对转氨酶和肝功能的影响，对于他汀治疗前已有肝病或肝功能损害者，应仔细考虑和评估他汀治疗的风险效益比，由医生决定是否使用他汀类药物。

肾损害

他汀引起急性肾功能不全主要与横纹肌溶解症有关，至于是否会导致慢性肾病，目前尚无确切证据。虽然有报道显示，瑞舒伐他汀可能增加尿蛋白，但多项研究证实，此种蛋白尿增加是一过性的，延长服用后蛋白尿可以消失。他汀导致蛋白尿机制未明，对于肾功能不全患者，尤其是主要从肾脏排泄的他汀类药物可能导致血药浓度升高，应酌情减量。接受他汀治疗的患者，若血清肌酐水平升高，应密切关注，同时需考虑横纹肌溶解的潜在可能性。一旦肌酐值不断升高，应查找原因，必要时请肾脏科协助诊断。

增加糖尿病风险

研究显示，部分患者服用他汀类药物后，血糖增加及随后被诊断患2型糖尿病的风险会小幅增加。因此，目前在他汀类药物的说明书上也增加了相应风险警示，但这并不意味着相关患者应停用这类药物。

尽管他汀类药物有增加糖尿病风险，但这种风险的增加与他汀类药物使用剂量有正向联系，且与该类药物降低心血管事件的获益相比，其绝对风险很低。因此，在心血管高危人群中仍应积极使用他汀类药物治疗血脂异常。若患者在使用他汀类药物中出现糖尿病症状，则应合用降糖药物联合治疗，但要注意，可以合用的降糖药中不包括格列本脲和格列美脲。

记忆力损害

部分患者会发生记忆丧失或者意识模糊情况，但情况并不严重，一般停药即可恢复正常，但如出现此类症状仍应及时告知医生。

治癌？致癌？

上世纪90年代，人们认为降低胆固醇治疗与癌症、自杀及车祸等意外事件的发生率相关，但近年来医学专家们已将他汀使用排除在增加癌症风险的因素中。令人意外的是，他汀类还被报道具有抗癌作用——有证据表明，他汀对乳腺癌、肺癌、结直肠癌、前列腺癌等癌症的发病有一定抑制作用。不过，这方面的报道还缺乏有力证据，他汀到底是抗癌还是致癌也有待进一步研究。目前已经获得肯定的是，他汀可以减轻炎症、抑制血管新生，还能增加某些抗癌药物（如5-氟尿嘧啶、阿霉素）的抗癌作用等。

科学客观和公正评价他汀类药物的安全性和功过利弊，对于合理使用他汀类药物，更好地实现其在心血管病防治作用与价值至关重要。虽然前面介绍了他汀的很多不良反应，但细看之下我们会发现，这些不良反应要么与剂量过大有关，要么是风险远低于收益……

显然，它们不足以成为我们拒绝他汀的理由。

知己知彼，做好防范

正由于他汀类药物的多效性，联合用药的机会也相应增加，如果使用不当，也会增加他汀类不良反应的发生。现已证实，他汀类药物发生横纹肌溶解、血糖升高、肝损伤等不良反应多与联合用药有关。因此只有充分认识他汀类药物的特性，才能减少不良反应的发生。

避免与HIV蛋白酶抑制剂合用

HIV蛋白酶抑制剂是用于治疗HIV感染的抗病毒药物，主要包括洛匹那韦、达芦那韦、沙奎那韦、阿扎那韦及利托那韦等。服用HIV蛋白酶抑制剂可出现胆固醇和甘油三酯水平升高的不良反应，因此一些服用HIV蛋白酶抑制剂的患者可能需要服用他汀类药物，但两者合用可能会减慢他汀的代谢，使他汀类的血药浓度升高，增加肌肉损伤（肌病）的风险。

目前除我国食品药物监督管理局对他汀与HIV蛋白酶抑制剂提出警示外，美国食品药物监督管理局也警示HIV蛋白酶抑制剂禁止与洛伐他汀和辛伐他汀同时使用。至于其他他汀类药物，可以选择性与之合用，如阿托伐他汀日剂量不超过20毫克，瑞舒伐他汀日剂量不超过10毫克，与匹伐他汀合用则相对安全。

此外，洛伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀与烟酸合用时有患者可能出现横纹肌溶解，所以合用时要谨慎。

避免与影响肝药酶的药物合用

由于他汀类药物通过肝脏代谢，一些影响肝药酶的药物也会减慢他汀类药物在体内的代谢，从而升高其血药浓度，增加发生不良反应的机会。

这些药物包括：贝特类调脂药（非诺贝特、苯扎贝特等）、奥美拉唑、钙拮抗剂（氨氯地平、硝苯地平、尼群地平、尼莫地平等）、格列美脲、枸橼酸莫利、普萘洛尔、奎尼丁、华法林、多潘立酮、地西泮、秋水仙碱、泼尼松、小檗碱、维拉帕米、地尔硫卓、胺碘酮、大环内酯类抗生素（红霉素、克拉霉素等）、西咪替丁、环孢素、抗真菌药物（伊曲康唑）、左旋甲状腺素等。

上述药物应尽量避免与他汀联用，以减少不良反应的发生；必须联合使用时，可以将他汀类药物减量或错开时间使用。如对于心律失常患者，合用胺碘酮时，辛伐他汀的剂量限值为20毫克；与维拉帕米和地尔硫卓合用时，辛伐他汀时限量为10毫克。而有些药物则必须禁止联合使用，如美国食品药物监督管理局警示，治疗细菌（大环内酯类抗生素）和真菌感染（伊曲康唑）的药物禁止与洛伐他汀同时使用。

另外，他汀类药若与香豆素类抗凝药（如华法林）合用，有可能延长凝血酶原时间，用药时要注意检测凝血酶原时间，调整抗凝血药物的剂量。

控制用量

研究报道显示，他汀类药物不良反应的发生率随其在体内浓度的增加而增加，而不合理的联合用药会增加其血药浓度。他汀类药物在不同种族人群中代谢特点不同，达到同样的调脂目标所需的剂量也不同，因此，使用他汀类药物时，应先按推荐剂量或小剂量服用，服用一段时间且无任何不良反应后，根据医嘱适当增加剂量。

对心血管病，首先考虑风险效益比

对心血管病（或风险）以及伴有心血管病（或风险）的糖尿病等患者而言，对他汀一味考虑换药、减量等可能有些因小失大，这些患者更需要做的，是在医生帮助下正确评估风险与效益之比。

2001年普伐他汀相关研究显示其可能有减少糖尿病发生的作用，而2008年研究却提示瑞舒伐他汀可能增加糖尿病的风险，究竟他汀类药物增加糖尿病风险还是降低糖尿病发生，众说纷纭。2010年，对13项大规模临床试验进行荟萃分析结果显示，他汀类药物治疗使新发糖尿病风险增加9％，与他汀药物种类无关。

尽管如此，他汀类并没有被禁用于糖尿病患者或糖尿病高危人群，这并不是管理部门网开一面，而是因为它引发糖尿病的绝对风险很小，与其对心血管巨大的保护作用相比，新增糖尿病风险意义更小。

事实上，目前临床广泛使用的心血管药物中，β受体阻滞剂（如倍他乐克）、噻嗪类利尿剂（如氢氯噻嗪）和钙拮抗剂（如硝苯地平），它们与血管紧张素转化酶抑制剂（如依那普利）或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（如缬沙坦）相比，同样增加新发糖尿病风险。但是，也是由于治疗获益显著大于风险，所以仍然广泛使用。

当然，在坚定继续使用他汀之后，我们也不能完全无视其新增糖尿病的风险，尤其是使用高剂量他汀者和老年人群中风险更高。因此，定期进行血糖监测很有必要，一旦发现异常应由主管医生作相应处理。

注：他汀类影响血糖的机制目前还不明，可能是它使得机体对胰岛素敏感性降低而导致；也有人认为他汀改变细胞内钙离子浓度，抑制胰岛素分泌，影响葡萄糖代谢。

截至目前，他汀类仍然是防治动脉粥样硬化的基石，尚无更好调脂药能替代它，需要继续使用。而在广泛使用过程中，密切关注其不良反应及合理调整用药同样重要，这样可以做到扬长避短，既充分发挥药效又能最大限度减小损失。

小知识

横纹肌溶解症

人体的肌肉分为3种，即心肌、平滑肌及骨骼肌，其中心肌及骨骼肌是有横纹的。横纹肌溶解症通常发生在和肢体运动相关的骨骼肌，较常发生于肌肉受到大力撞击、长时压迫或过度使用后。另有少数情况，像血管阻塞导致肌肉缺氧，以及特殊体质的患者服用某些药物，也可能引发横纹肌溶解症。2010年7月，南京等地曾出现大量食用小龙虾导致横纹肌溶解症病例。