黄芪对病毒性心肌炎的作用综述
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【摘要】 分别从对心脏的保护作用、免疫调节、强心、抗病毒等方面对黄芪被用于治疗病毒性心肌炎进行较为详细的介绍和总结。提示：黄芪作用显著，对治疗病毒性心肌炎有较好的疗效。
【关键词】 黄芪； 病毒性心肌炎； 综述
据文献统计病毒性心肌炎发病率为2.3%～5%[1]。其发病率较前十年有明显增高。现代医学表明，病毒性心肌炎的发病机理包括病毒直接侵犯心肌细胞，免疫病理损伤作用和多种细胞因子和一氧化氮介导的心肌损害[2-3]。随着现代科学的发展，黄芪越来越被重视用于治疗病毒性心肌炎。目前，黄芪对病毒性心肌炎的作用主要集中在以下几个方面：黄芪总苷对柯萨奇B3病毒的抑制作用[4]。黄芪可阻止病毒侵入细胞，黄芪有益的免疫调节作用，黄芪改善心功能及抗细胞凋亡作用[5]。本文将依次阐述黄芪在这些方面中所起的作用，其目的在为今后治疗病毒性心肌炎提供有益的帮助。
1 黄芪对CVB病毒有抑制作用
1.1 黄芪在培养心肌细胞中能有效地抑制CVB3-RNA的复制。在郭棋等[6]人研究中发现：在心肌细胞总RNA含量相同的情况下，病毒加黄芪组阳性杂交信号反射峰面积显著小于病毒对照组，可见黄芪在培养心肌细胞中能有效地抑制CVB3-RNA的复制。
1.2 黄芪对CVB3-RNA的抑制作用的机制如下：黄芪可以抑制病毒RNA复制，其保护作用与抑制STAT3信号通路密切相关。彭华等[7]人在黄芪对病毒性心肌炎心肌细胞信号转导及转录活化因子3信号通路的影响的实验中有以下结论：（1）在浓度为100、300、500、700 mg/L的细胞形态和搏动均未受影响。（2）不同浓度黄芪组中P-STAT3表达不同，浓度越高表达越低。（3）黄芪浓度越大CVB3mRNA的表达越弱。（4）不同浓度黄芪作用于病毒感染的细胞时，100 mg/L时细胞存活率为80%，700 mg/L时细胞存活率最高为96%。实验认为，黄芪可抑制STAT3信号转导通路，而且黄芪通过该机制抑制病毒的复制，但不影响正常心肌细胞的功能。
黄芪对α、γ-IFN的诱生并不是其抗病毒作用的主要机制。在以往的许多报道中，黄芪具有对干扰素系统（γ-IFN，α-IFN）有激活作用[8]。但是，在彭天庆等[9]人关于黄芪对柯萨奇B3病毒核糖核酸作用的研究及机理探讨的研究中，他们发现在培养大鼠心肌细胞中接种CVB前、后加黄芪注射液，其结果截然不同：接种CVB后加黄芪有保护作用，接种前加黄芪无作用，可见黄芪的直接抗病毒作用与宿主细胞膜上的病毒受体无关；而使用α-IFN，β-IFN在接种CVB前、后均有保护作用，而γ-IFN对此作用则不明显[10-11]。在古平等人黄芪总苷治疗小鼠柯萨奇B3病毒性心肌炎的实验研究中发现，无论是体外实验还是体内实验，黄芪总苷总能较好的抑制柯萨奇B3的复制，停止核酸合成，并且能在体外较好的抑制柯萨奇B3病毒对心肌细胞的损伤[12]。
2 黄芪可阻止病毒侵入细胞
柯萨奇病毒CVB和腺病毒ADV与靶细胞的结合及其随后的病毒内在化必须通过CAR的介导[13]。Ito等[14]发现在实验性自身免疫性心肌炎的活动性阶段，CAR的表达增强，炎症介质可以诱导CAR的表达上调。另外，病毒感染后激活的免疫系统亦能增加CAR受体的表达。CAR受体的过度表达可能在病毒性心肌炎的发病过程中起了重要作用。
黄芪通过降低柯萨奇-腺病毒受体（CAR）的表达组织病毒侵入细胞。黄芪的抗炎和对免疫系统的双相调节作用，可以使CAR的表达下降。于小华[15]在他的实验中发现，病毒性心肌炎小鼠经不同剂量黄芪甲苷干预后，与对照组相比，高剂量干预组黄芪甲苷对心肌炎小鼠心肌细胞内CAR mRNA，蛋白表达水平显著下降，而低、中剂量无明显影响。
黄芪可降低病毒受体的表达机制可能是通过抑制肿瘤坏死因子α、白细胞介素1等炎性因子作用，从而导致心肌细胞对柯萨奇B3病毒易感性降低，阻碍病毒在心肌细胞间扩散，而黄芪本身不能直接抑制CAR表达[16-17]。
3 黄芪有对免疫的作用
主要表现在两个方面，一是黄芪通过提高机体的免疫力，增强机体自身对病毒的抑制作用，另一方面，黄芪可以减轻自身免疫所致的心肌损伤。
3.1 黄芪对非特异性和特异性免疫都有明确的增强作用。在非特异性免疫方面，黄芪对单核巨噬细胞系统有明显促进作用。另外，在一定浓度范围内，黄芪苷能增强自然杀伤细胞的活性且与剂量呈依赖关系；在对特异性免疫系统方面，较多的研究表明黄芪对体液免疫和细胞有增强作用[18]。
3.2 黄芪可减轻自身免疫所致的心肌损伤。由细胞免疫介导的病理损伤在心肌炎的发病中起着重要作用[19]。
3.2.1 黄芪可以调整T细胞亚群紊乱，可降低病毒性心肌炎患者明显升高的TNF、IL-1、IL- 6、IFN-γ[20]。在细胞介导的免疫损伤方面：T细胞介导的细胞毒作用可能为心肌损害的主要原因[21]。两种辅佐性T细胞（Th1和Th2）的交互调节作用在免疫反应中起主要作用。IL-2、干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）主要由Th1细胞分泌。IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13等主要由Th2细胞分泌，刺激B细胞增殖，参与体液免疫。IL-18、IL-6及TNF-ɑ均参与病毒性心肌炎发病的免疫过程，IL-18、IL-6及TNF-ɑ高表达会引起免疫病理损伤，同时IL-18又能刺激TNF-ɑ等多种细胞因子释放，引起机体免疫功能紊乱，进一步加重心肌炎症[22]。Fuse等[23-24]发现：在自身免疫性心肌炎的急性期Th1类细胞因子大量表达，而在恢复期时，才开始有Th2类细胞因子表达。调节Th1/Th2平衡和激活Th22类细胞因子，抑制特异性T细胞的增殖，可能延缓病毒性心肌炎并抑制其向扩张型心肌病DCM进展[25-26]。黄芪可以调整T细胞亚群紊乱[27]。可降低病毒性心肌炎患者明显升高的TNF、IL-1、IL-6、IFN-γ并且黄芪具有双向调节作用，宋宝辉等[28]发现：在一定范围内，黄芪提取物可以抑制大鼠腹腔巨噬细胞产生的TNF-α、IL-1与NO。高浓度黄芪提取液可以抑制细胞因子IL-2的诱生，黄芪通过逆转VMC患者免疫网络功能异常，增强机体抗病毒能力，减轻心肌损伤[29]。
3.2.2 黄芪能抑制病毒性心肌炎中穿孔素和Fas/FasL介导的细胞毒性作用。病毒性心肌炎中细胞介导的细胞毒作用（CMC）致靶细胞损伤主要有两条途径[30-32]：PFP和Fas/FasL介导的途径。蒋丽敏[33]在他们的实验中证实：黄芪治疗组心肌组织PFP mRNA的表达水平明显低于对照组，心肌组织FasL mRNA的表达水平明显高于对照组。证实了黄芪能抑制病毒性心肌炎中穿孔素和Fas/FasL介导的细胞毒性作用。
4 黄芪的抗凋亡作用
黄芪可抑制心肌细胞凋亡，减轻病毒性心肌炎的心肌损伤，同时可以抗内皮细胞凋亡[34]。在分子层面上，黄芪有以下作用：（1）黄芪可通过下调病毒性心肌炎小鼠心肌组织Fas 和FasL 基因转录，减少心肌细胞凋亡和心肌损伤[35-36]。（2）黄芪可通过上调病毒性心肌炎小鼠心肌组织bcl-2的基因转录，抑制细胞凋亡，减轻心肌损伤[37]。（3）黄芪甲苷可通过上调其催化亚基表达、增强端粒酶活性，可能是治疗病毒性心肌炎的重要机制[38]。
4.1 黄芪具有钙拮杭作用，可减少病毒感染引起的心肌Ca2+内流量，有可能减轻感染细胞的继发性Ca2+损伤[39]。病毒直接侵犯心肌以及引起的自身免疫反应，是导致病毒性心肌炎的主要发病机理[40-42]。这种继发性的Ca2+将进一步加重心肌病变。
无论是在感染48 h后即刻加入黄芪还是在CVB3感染1 h后加入黄芪经过48 h培养，郭棋等人都发现病毒加黄芪组较病毒对照的心肌细胞Ca2+内流显著减少。进一步研究黄芪对心肌细胞膜上的L型钙通道与钠钙交换载体的影响，发现黄芪可以抑制病毒感染细胞电流的增加，减轻CVB5对内向NCE电流的抑制作用和使负移的逆转电位正常化，抑制钠通道电流而使静息期细胞内的钙离子水平降低，使病毒感染可能导致的细胞内钙超载和异常电活动得到抑制，从而起到保护感染细胞的作用[43]。另外，黄芪可以通过升高内皮型一氧化氮合成酶（eNOS）水平，减轻细胞内钙超载，抑制蛋白激酶C（PKC）的过度表达和改良细胞骨架重构来改善心血管功能。
4.2 黄芪可提高离子泵活性，稳定心肌线粒体膜[44]。近年来的研究指出：它在维持细胞内钙离子水平的稳定、介导凋亡、坏死信号的放大等方面也起着重要作用。邓巍在他们的实验中发现，感染组的小鼠心肌线粒体膜Na+-K+-ATP酶﹑Ca2+-ATP酶活性第3天就明显下降，差异具有高度显著性。
4.3 黄芪甲苷通过增加心肌抗氧化酶活力，对小鼠柯萨奇B3病毒心肌炎具有明显的保护作用[45]。在罗永姣等的研究中发现，正常心肌组织中T-SOD、GSH-PX、CAT活力较强，心肌炎对照组心肌组织中T-SOD、GSH-PX、CAT活力与空白对照组比较明显下降。黄芪甲苷干预治疗心肌T-SOD、GSH-PX、CAT活力逐渐增高，但黄芪甲苷低、中剂量干预组，与心肌炎对照组比较差异无显著性，而黄芪甲苷高剂量干预组与心肌炎对照组比较差异有显著性。不仅如此，高剂量的黄芪甲苷可减轻心肌病理改变。而且高剂量的黄芪甲苷干预组中铜锌超氧化物歧化酶的基因水平与正常对照组比较，差异无显著性。
4.4 保护内皮细胞。一定浓度的黄芪多糖对内皮细胞的增殖有促进作用，且能促使内皮细胞分泌血管内皮生长因子VEGF[46]。主要包括以下几个方面：（1）黄芪甲苷能显著抑制缺氧/复氧引起的血管内皮细胞核转录因子NF-JB表达，且呈剂量依赖性，对缺氧/复氧损伤的血管内皮细胞具有保护作用[47]。减轻血管内皮缺血再灌注的损伤。（2）抑制了A和B2 PKC的转录，改善了F因子的重新分布[48]。（3）体内和体外的研究都表明，AST Ⅳ能显著增加一氧化氮（NO）和cGMP的水平[49-52]。（4）ASTⅣ可活化eNOS。NO可激活可溶性鸟苷酸环化酶sGC，后者可催化GTP转化成cGMP。cGMP通过激活PKG 致蛋白质磷酸化，从而发挥其重要作用[53]。（5）黄芪注射液可能通过抗脂质过氧化，对低氧复氧内皮细胞产生保护作用[54]。
4.5 黄芪调节IGF-1、IGF-1R及IGFBP3等相关蛋白表达水平可能是黄芪甲苷对急性纯种小鼠CVB3病毒性心肌炎的治疗作用之一[55]。IGF-1通过上调Bcl-2和下调BAX比率来抑制凋亡，其机制依然不清楚[56]。IGF-1可明显降低心肌梗死早期肌钙蛋白1水平，使心肌结构和功能得到维持[57]。IGF-1能通过激活核转录因子cAMP反应元件结合蛋白在转录水平上调Bcl-2并增强Bcl-2启动子活性[58]。IGF-可能通过PI3激酶/Akt信号途径来抑制凋亡[59]。
实验表明：大剂量黄芪甲贰干预组病变程度轻且IGF-1及相关蛋白表达明显低于小剂量组和病毒对照组[60]。但是鉴于IGF-1表达增高可能促进心肌重构的发生，其降低又可能导致心源性死亡风险增加[61-62]。因此，黄芪对于内在的生长激素释放激素-生长激-IGF-1-IGFBPs轴的调控机制需要作出进一步的研究与阐明。
5 黄芪的强心作用
黄芪具有强心作用，许多实验证明黄芪具有明显的正性肌力作用删除.其可能的机制如下：（1）朱伯卿[63]的实验中证实，黄芪能明显提高气虚型心衰患者的心排量、心脏指数、每搏量及每博指数。但是黄芪并不是血管扩张剂或缩血管剂，对心脏无明显变时性作用，并且黄芪注射异对肺动脉压，包括收缩压、舒张压、均压均无明显改变。（2）黄芪的强心作用也不是通过β-受体发生作用的，因为黄芪对β-受体抑制率均小于50%。（3）用利血平处理后的肌仍然显示出正性肌力作用，说明黄芪的强心作用不是通过儿茶酚胺释放引起的。（4）将黄芪与毒毛旋花子贰K联合作用于肌，呈非常强的心肌收缩力作用，说明黄芪与毒毛旋花子贰K的强心机制是不同的，因此黄芪强心的有效成分可能为非毛地黄强心贰一类的强心药[64]。
黄芪对正常和心功能受抑制的大鼠均有改善作用，而不增加心耗氧量。同时，黄芪对血压有双相调节作用，同时对冠状动脉有直接扩张作用。黄芪注射液可降低病毒性心肌炎患者的血清CK、CK-MB和LDH水平，有效控制室性心律失常，改善心功能[65-66]。
总之，黄芪被越来越多的用于治疗病毒性心肌炎，对免疫系统、心血管系统等多系统都有着多种药理作用。随着科学的发展，黄芪的作用靶点以及其化学成分将会有进一步的认识，黄芪的功能将会越来越明确，这必将推动整个中医药事业的发展，也会给病毒性心肌炎患者带来福音。
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（收稿日期：2013-06-25） （本文编辑：欧丽）