培美曲塞联合顺铂治疗晚期乳腺癌的疗效观察

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[摘要] 目的：观察培美曲塞联合顺铂治疗晚期乳腺癌的临床疗效和不良反应。方法：培美曲塞500 mg/m2，第1 天；顺铂75 mg/m2，第1 天，21 d为1个周期。所有病例均接受至少2个周期的化疗。结果：30例患者入组均可评价疗效，CR为0，PR为20.0%(6/30)，SD为46.7%(14/30)，PD为33.3%(10/30)，有效率为20.0%(6/30)，临床获益率为46.7%(14/30)。中位随访期10个月，中位TTP 7个月，中位OS 8.5个月，1年生存率为63.3%。主要不良反应为骨髓毒性，有6例（20.0%，6/30）发生了Ⅲ～Ⅳ度白细胞减少；有4例（13.3%，4/30）发生了Ⅲ度血小板减少。结论：培美曲塞联合顺铂方案治疗蒽环类和紫杉类化疗失败的转移性乳腺癌有较好的疗效，患者耐受性好，值得临床进一步研究。

[关键词] 转移性乳腺癌 化疗 培美曲塞 顺铂

[中图分类号] R737.9[文献标识码]B [文章编号]1673-7210（2011）02（b）-054－０3

Clinical experience of Pemetrexed combined with Cisplatin in treating patients with advanced metastatic breast cancer

FU Jing, SHI Shuzhen

(Dalian Tumor Hospital, Dalian 116031, China)

[Abstract] Objective: To observe the efficacy and toxicity of the combination of Pemetrexed and Cisplatin in the treatment of Anthracycline and Taxane-resistant advanced metastatic breast cancer (MBC) patients. Methods: Thirty patients with advanced MBC failed to previous chemotherapy with Anthracycline and Taxane were enrolled into the study. The patients received Pemetrexed 500 mg/m2 on days 1, and Cisplatin 75 mg/m2 on day 1, with 21 days as a cycle. Each patient received at least two cycles. Results: Of the thirty patients, 0 cases got complete response, 6 got partial response, 14 had stable disease，and 10 had progressive disease, with the overall response rate was 20.0%(6/30), the clinical benefit rate was 46.7%(14/30). With a median follow-up of 10 months. The median TTP was 7 months. The median OS was 8.5 months. The 1 year survival rate was 63.3%. The main toxic reactions were myelosuppression, leukopenia (incidence of 20.0% for gradeⅢ-Ⅳ) and thrombocytopenia (incidence of 13.3% for gradeⅢ). Conclusion: The combination of Pemetrexed and Cisplatin is active in the treatment of advanced MBC who have failed Anthracyclines and Taxanes with acceptable toxicity, and may be an effective salvage therapy.

[Key words] Metastatic breast cancer; Chemotherapy; Pemetrexed; Cisplatin.

乳腺癌是妇女常见的一种恶性肿瘤，目前占女性死因的第一位，术后复发转移的患者为数不少。有报道即使是Ⅰ期乳腺癌患者，最终有20%死于本病。化疗在乳腺癌的综合治疗模式中有着重要的作用，含蒽环类或紫杉类药物的化疗方案是目前治疗晚期乳腺癌较有效的一线方案，但临床上仍有20%～30%的患者产生耐药，对于一线治疗失败目前还没有标准的二线化疗方案。

培美曲塞是一种细胞毒药物，作为一种新型多靶点的抗叶酸制剂，从多个途径达到抑制肿瘤细胞生长的目的。近年有试验结果表明，培美曲塞对治疗转移性乳腺癌有一定疗效。因此，笔者观察了培美曲塞联合顺铂方案治疗蒽环类和紫杉类化疗失败的乳腺癌的有效性及毒副反应。回顾性分析我院2008年6月～2009年6月应用培美曲塞联合顺铂治疗蒽环类和紫杉类化疗失败的转移性乳腺癌30例，结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

全组30例，均为女性；年龄32～68岁，中位年龄50岁；所有患者符合以下入组条件：均经病理组织学检查证实为乳腺癌，其中，浸润性导管癌28例，浸润性小叶癌2例；至少有1个可测量病灶；功能状态：ECOG，0～1；所有患者至少接受含蒽环类和紫杉类药物的方案化疗2个周期，1年内病情进展；既往均未使用过培美曲塞和顺铂；末次化疗后时间超过1个月，允许既往用过放疗和内分泌治疗；预计生存时间大于3个月，WBC＞4.0×109/L，PLT＞100×109/L；肝肾功能、心电图正常；所有患者均签署治疗同意书。入组患者中，绝经前21例，绝经后9例；ER阳性8例，阴性22例；HER-2阳性17例，阴性13例。转移部位：淋巴结转移15例，肺转移10例，骨转移9例，皮肤及皮下转移6例，胸膜转移5例，肝转移4例，脑转移1例；转移病灶数目：1个病灶14例，2个病灶12例，≥3个病灶4例。

1.2 方法

培美曲塞500 mg/m2，第1 天，治疗前给予叶酸、维生素B12及地塞米松预处理，顺铂75 mg/m2，第1天，常规水化。21 d为1个疗程。所有病例均接受至少2个周期的化疗。

1.3 疗效及毒性评价

根据RECIST1.1标准评价疗效，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD），有效率为CR+PR，临床获益率为CR+PR+SD>6个月。毒性评价按WHO化疗药毒性评价标准。疾病进展时间（time to progression，TTP）是指患者从开始化疗至出现病情进展的时间。总生存（overall survival，OS）时间指从化疗开始至死亡或末次随诊时间，仍生存病例计算至随访截止日期。每周复查肝肾功能、心电图及1～2次血常规。客观疗效的评价在每2个周期后根据体格检查和放射学诊断[胸片和（或）CT/MRI]结果进行。

1.4 统计学方法

采用SPSS 16.0统计软件包处理数据。生存分析采用Kapkan-Merier法。

2 结果

2.1 近期疗效

30例患者均可评价疗效，所有患者均接受了2个或2个以上周期的化疗，共计完成了135个周期的化疗，平均每例患者4.5个周期，中位治疗5个周期（2～8个周期），30例患者入组，CR率为0，PR率为20.0%（6/30），SD率为46.7%（14/30），PD率为33.3%（10/30），有效率为20.0%（6/30），临床获益率46.7%（14/30），见表1。其中单纯淋巴结转移的有效率和临床获益率最高，其次是肺转移，而肝转移的有效率和临床获益率最低，与肺脏、淋巴结转移病灶相比骨转移病灶的有效率相对较低，化疗对脑转移无效有关。

表1 培美曲赛联合顺铂方案治疗晚期乳腺癌疗效影响因素分析（例）

Tab.1Influence factors analyse of curative effects Pemetrexed combined with Cisplatin in treating patients with advanced metastatic breast cancer (case)

2.2 远期疗效

30例患者的中位随访期10个月（3～18个月），至末次随访有14例患者生存。中位TTP 7个月，中位OS 8.5个月，1年生存率为63.3%。最后生存期继续随访中。

2.3 不良反应

主要表现为骨髓抑制及消化系统方面的反应。血液毒性主要表现为白细胞减少及血小板降低为主。白细胞减少，其中Ⅰ度为50.0%（15/30），Ⅱ度为16.7%（5/30），Ⅲ度为13.3%（4/30），Ⅳ度为6.7%（2/30）；血小板减少，Ⅱ度为26.7%（8/30），Ⅱ度为20.0%（6/30），Ⅲ度为13.3%（4/30），Ⅳ度为0。经过使用集落刺激因子药物治疗后缓解，全部病例均可完成化疗。本组患者的非血液毒性反应较轻，主要表现为Ⅰ～Ⅱ度消化道反应，使用托烷司琼等药物对症治疗均可缓解，未见有明显口腔黏膜反应及肝肾功能损害。

3 讨论

晚期乳腺癌的治疗原则是以化疗为主的综合治疗，蒽环类和紫杉类药物联合的AT方案是目前最有效的一线化疗方案[1]，但是仍有近50%患者治疗后复发转移。对于蒽环类和紫杉类药物化疗失败的转移性乳腺癌患者，多数仍可行二线化疗，但是没有标准的二线化疗方案。目前临床上常用的治疗药物有卡培他滨、吉西他滨、培美曲塞、铂类等，且联合治疗可能优于单药[2]

培美曲塞是新一代多靶点叶酸抑制剂，通过作用于多个靶点抑制叶酸代谢所需关键酶，导致肿瘤细胞的嘌呤和嘧啶合成受阻，最终使肿瘤细胞的增殖停滞于S期，因而具有抗癌作用；而且，培美曲塞还具有显著的抗叶酸代谢能力[3]。故其为一种广谱抗肿瘤药物。培美曲塞与多种其他抗癌药联用均具有协同增效作用，并可以降低毒性。临床研究表明，在使用培美曲塞的同时给患者补充叶酸和维生素B12可大大减轻药物的毒副作用，提高患者的耐受性和顺从性。培美曲塞已在多个晚期乳腺癌的Ⅱ期临床研究中获得较好的疗效。Llombart Cussac A等[4]报道的一项Ⅱ期临床研究，53例患者均对紫杉类和蒽环类药物耐药或疗效差，单药培美曲塞治疗32例评价反应，6例PR，17例SD，总RR19%。Garin等[5]在一项Ⅱ期临床试验中使用培美曲塞加卡铂治疗50例晚期转移性乳腺癌患者，获得了54%的有效率和10.3个月的中位无疾病进展时间，不良反应较轻均可耐受。O′Shaughnessy等[6]报道用培美曲塞治疗乳腺癌转移（MBC）患者，全部患者的有效率为8%，36%的患者病情稳定，中位进展期2.9个月，平均生存期8.2个月。显示培美曲塞对转移性乳腺癌有较好的疗效，而且患者对其毒性可耐受。

本组30例病例均为紫杉类和蒽环类药物化疗失败的转移性乳腺癌，入组时已属于二线及二线以上治疗，使用培美曲塞联合顺铂方案的治疗结果为有效率为20.0%（6/30），临床获益率为46.7%（14/30）。中位TTP 7个月，中位OS 8.5个月，1年生存率为63.3%。由于进行了补充叶酸、维生素B12等预处理，故不良反应发生率较低，可以耐受，生活质量未出现明显降低。

综上所述，培美曲塞联合顺铂方案作为蒽环类和紫杉类化疗失败的转移性乳腺癌的解救方案，显示出极好的疗效，且不良反应可以耐受，为这类患者带来了新的希望，提供了有效的解救治疗途径，值得临床进一步研究。

[参考文献]

[1]Moulder S, Hortobaqyi GN. Advances in the treatment of breast cancer [J]. Clin Pharmacol Ther,2008,83(1):26-36.

[2]徐兵河.蒽环类耐药性乳腺癌治疗策略[J].中华肿瘤杂志,2007,29(4):241-244.

[3]Adjei AA. Pharmacology and mechanism of action of pemetrexed [J]. Clin Lung Cancer,2004,5(suppl2):51-55.

[4]Llombart Cussac A, Theodoulou M, Rowland K, et al. A PhaseⅡTrial of Pemetrexed Disodium (ALIMTATM, LY231514, MTA) in metastatic breast cancer (MBC) patients who have failed anthracyclines(A)and Taxanes (T)(salvage chemotherapy) [J]. Breast Cancer Restreat,2000,64(1):122-124.

[5]Garin A, Manikhas A, Biakhov M, et al. A phaseⅡstudy of pemetrexed and carbo platin in patients with locally advanced or metastatic breast cancer [J]. Breast Cancer Res Treat,2008,110(2):309-315.

[6]O′Shaughnessy JA, Clark RS, Blum JL, et al. PhaseⅡstudy of pemetrexed in patients pretreated with an anthracycline, a taxane, and capecitabine for advanced breast cancer [J]. Clin Breast Cancer,2005,6(2):143-149.

（收稿日期：2010-12-17）

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