VEGF和支气管哮喘的关系
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中图分类号 R562.2 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2014）11-0150-02
支气管哮喘的发生、发展和治疗仍然是医学界的热点问题。2012年国内研究示我国儿童哮喘的累积患病率存在逐年上升趋势[1]。气道慢性炎症、气道高反应性和气道重塑是哮喘的三大主要病理生理特征。而气道重塑是导致哮喘慢性化的主要原因，亦是影响预后的重要因素，病理变化主要有支气管平滑肌细胞增生肥大，网状基底膜增厚，黏液腺增多，气道黏膜下层和黏膜固有层血管数目和血管面积增加（血管重塑）等。血管重塑来源于血管生成，而这一过程主要由血管内皮细胞生长因子介导。血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是已知最强的具有促进血管生成，增强血管壁通透性的细胞因子。其具有促进内皮细胞增殖，加速新生血管形成，促进组织愈合等特点，在肿瘤、炎症的发生发展过程中扮演着重要角色。近年来的研究提示VEGF在哮喘进展中同样发挥着重要作用。
1 VEGF的生物学特性
血管内皮生长因子（VEGF）是一种分子量为34000～42000达尔顿的蛋白质。其家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、胎盘生长因子PIGF。因来自同一基因的剪接方式不同造成其存在形式有：VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF189、VEGF206。受体包括VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3三种。VEGFR是典型的酪氨酸激酶受体（TKRs），整体结构和PDGF受体家族成员类似。其结合位点位于细胞膜上[2]，包括：受体结合位点、肝素结合位点。
VEGF生物功能多种多样，可通过多种细胞表面的受体和信号通路刺激内皮细胞增殖、存活、迁移，是内皮细胞的生长和存活的最重要因素之一[3-4]。如VEGF-A主要调节血管的生成和血管通透性；VEGF-C、VEGF-D及其受体VEGFR-3（Flt-4），则主要调节淋巴管生成。总的来说，功能可大体分为3个方面：第一：增强血管壁的通透性，促进血管渗透；第二：促进内皮细胞的增殖；第三：诱导特异性的淋巴管的生成。
VEGF广泛分布于体内许多组织，在肺内亦呈高表达[5]，虽有研究证明在哮喘小鼠模型中，肺泡巨噬细胞（AM）是血管内皮生长因子的重要来源，消耗AM或中和VEGF可阻止卵白蛋白（OVA）诱导哮喘炎症，降低支气管肺泡灌洗液（BALF）中细胞因子如IL-4，IL-5，IL-13水平和降低气道高反应性（AHR）[6]。但事实上许多细胞均可产生，如动脉平滑肌细胞、肥大细胞、上皮细胞均可合成和分泌[5]。
2 VEGF在哮喘发病机制中的可能作用
在哮喘中，TH1/TH2失衡，TH2细胞功能占优势。TH2细胞分泌的炎性介质如：IL-4、IL-5、IL-13等，对哮喘的发生发展起着促进作用，无论是在哮喘患者的血清及痰液中，还是在哮喘模型大鼠血清中，均可检测到VEGF和上述细胞因子水平增高[7]，提示VEGF与他们的活性和数量释放之间存在相互促进作用。除了以上因子，下面几种因子或介质，和VEGF之间亦存在剪不断、理还乱的关系。
2.1 VEGF与基质金属蛋白酶-9
基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）属于MMPs家族中的一员，不仅能直接降解基底膜，而且还能调节组织中的蛋白酶和细胞因子，在气道重塑中起着重要作用。在平滑肌细胞，VEGF可促进MMP9 mRNA的转录和蛋白的活动[8]。VEGF的分泌可以使血管壁通透性增加，血浆外渗，黏膜增厚；而MMP-9的增加则可进一步促进血管外基质及细胞基质、上皮下胶原的降解，促进炎症细胞迁移、成纤维细胞增生，从而促进呼吸道上皮下胶原沉积，气道重塑过程进一步加重。临床上发现VEGF和MMP-9在哮喘患者血清及痰液中的表达明显增高，且二者存在相关性，同时，在哮喘小鼠模型中，应用VEGF受体抑制剂与MMP-9表达的下调有着密切关系，进一步证明VEGF信号调节MMP-9的表达在哮喘的发生和维持中起关键作用。
2.2 VEGF与缺氧诱导因子α（HIF-1α）
缺氧诱导因子1（HIF-1）是一类转录因子复合物，在维持氧气和能量平衡之间起着重要作用。哮喘发作时，肺组织的缺氧状态刺激HIF-1α转录增加，降解减少；同时气道痉挛所致气道壁的牵拉，可使气道平滑肌反射性的分泌HIF-1α蛋白增加，而HIF-1α是VEGF的转录调节因子，其表达上调后能够促进包括VEGF和许多炎症因子在内的50多种基因的转录。HIF-1α和激活蛋白1共同诱导VEGF对缺氧的反应。同时，在缺氧条件下，OPN（骨桥蛋白）亦可诱导整合素连接激酶（ILK）/Akt介导的核因子（NF）-κB p65的活化，NF-κB p65的活化对HIF-1α的分泌有着重要的促进作用，因而在缺氧条件下，HIF-1α依赖的血管内皮生长因子（VEGF）的表达顺其自然的增多了[9]。
2.3 VEGF和TGF-β
转化生长因子β（TGF-β）具有重要的免疫调节及促进纤维化的作用，可以认为其是了解气道炎症和气道重塑过程中的一个关键因子。但TGF-β在哮喘中的功能是具有双向性的，表达过高可促进纤维化和气道重塑，而表达过低则可使炎症反应增强，ANR和气道炎症随之而来。Lopoz-Guisa等[10]研究显示在哮喘儿童气道上皮细胞中，可观察到TGF-β和VEGF显著增高现象，在体外实验中TGF-β可以诱导VEGFmRNA的表达；Park等[11]研究表明，VEGF可能通过影响TGF-β1/Smad/Snail通路，从而引发肌成纤维细胞的转化。PI3K通路在哮喘气道重塑中的相关结构的改变起着重要的作用，而PIK75是一种酶，是PI3K P110α亚型的特异性抑制剂，研究表明PIK75可降低TGF-β刺激VEGF和IL-6分泌[12]，或许以后对哮喘的治疗可以提供新的思路。
2.4 VEGF和COX-2
COX又称前列腺素内过氧化物合成酶，是前列腺素（PG）合成过程中的一个限速酶，可将花生四烯酸（AA）代谢成各种类前列腺素产物，从而参与机体气道各种病理生理过程，如气道痉挛、气道高反应性和气道炎症。COX-2是其中一个类型。Larrieu-Laharguezai等[13]在肿瘤中的研究中观察到，VEGF-C的表达下调与COX-2和HIF-1αmRNA表达降低有关。COX-2可调节血管内皮细胞生长因子（VEGF）在肿瘤细胞中的表达，从而刺激血管生成[14-15]。在乳腺癌中COX-2可通过上调VEGF-C的表达诱导淋巴管生成[16]，淋巴管生成的增加可以进一步促进炎症细胞及炎性因子的迁移，尽管在肺腺癌中，COX-2上调VEGF-C表达和促进淋巴管生成是通过EP（1）/Src/HER-2/Neu信号通路已到证实[17]，但其在哮喘中的作用机制目前尚不是很清楚。
2.5 VEGF和IL-9
IL-9是由肥大细胞和多个T辅助（Th）细胞亚群表达的细胞因子，肥大细胞主要通过自分泌方式调节IL-9的分泌；IL-9则促进肥大细胞膜表面的IgE受体交联，促进其脱颗粒，并迅速释放组胺等炎性介质，亦促进肥大细胞的促炎性细胞因子表达，参与Th2型反应。有研究发现，LAD2型肥大细胞（肥大细胞的一个类型），在经过IL-9处理48 h后，VEGF mRNA表达明显增加，同时其释放也明显增加，但是对LAD2型肥大细胞释放IL-1、IL-8和TNF则无明显影响。更进一步研究发现STAT3的磷酸化和激活参与IL-9诱导VEGF释放，应用STAT-3的抑制剂stattic可抑制上述过程[18]。甚至有学者认为IL-9刺激肥大细胞产生VEGF的能力比IL-33还要强。
2.6 VEGF和树突状细胞（DC）
树突状细胞除了在肺中的淋巴结处处理和呈递抗原，启动T细胞反应轴，它对维持炎症环境是至关重要的。在哮喘中DCs的募集是通过趋化因子受体CCR2和细胞外的ATP介导，而激活可通过VEGF，以及TSLP（胸腺基质淋巴细胞）分泌的细胞因子来完成。VEGF通过调节MDC表达趋化因子、趋化因子受体、基质金属蛋白酶和组织蛋白酶来进一步调节基质的降解，从而加重哮喘气道重塑。此外，VEGF的表达可以增强DC的功能，并且和在脾及皮肤中的VEGF下调DC的表达不一样，在肺中VEGF对DC的调节作用是正向的[19]。
3 小结
总之，VEGF在哮喘中通过和各种炎症细胞和炎症介质相互作用，直接或间接促进炎症的发生发展，增强血管的通透性，促进新生血管的形成，进一步加快加剧气道重塑的进程。它的功能仍在不断的被发现和更新，而对于它的生物活性的作用机制及其与其他细胞因子相互作用的网络关系，还有待于更深入的研究。
参考文献
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