食管鳞癌组织中脆性组氨酸三联体基因表达的临床研究

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【摘要】 目的 探讨食管鳞癌组织中脆性组氨酸三联体(FHIT)基因的表达及其临床意义。方法 应用免疫组织化学SP法检测FHIT在37例食管鳞癌组织及10例癌旁组织中的表达。结果 食管鳞癌组织中FHIT蛋白阳性表达率43.2%显著低于癌旁组90.0% (P

【关键词】 食管肿瘤；免疫组织化学；FHIT

作者单位：450003 郑州,河南省胸科医院脆性组氨酸三联体(FHIT)基因是新近发现的候选抑癌基因，研究表明，FHIT在人类许多肿瘤组织或细胞系中呈现高频率的异常［1］，与肿瘤的发生发展有关。我们的研究采用免疫组织化学法，检测 FHIT在食管鳞癌组织中蛋白的表达，并就其与临床病理指标的可能关系进行研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料 37例食管癌标本选自河南省胸科医院2008年9月至2009年10月手术切除并经病理证实的组织标本，均为鳞状细胞癌，术前未行任何化疗、放疗。其中男28例，女14例，年龄37～78岁，平均年龄52.8岁。其中高分化7例，中分化10例，低分化11例；淋巴结转移28例，无淋巴结转移9例。另取癌旁(>5 cm)经病理证实的正常食管黏膜组织作为对照。

1.2 免疫组织化学 每例取原发灶癌组织、癌旁(>5 cm)组织，标本经10%福尔马林固定，石蜡包埋，4 μm连续切片，分别进行HE染色和免疫组化SP法染色。兔抗人FHIT多克隆抗体及SP试剂盒购自北京中山生物技术有限公司，免疫组化染色步骤按试剂盒说明进行。用磷酸盐缓冲液代替一抗作为阴性对照。

1.3 结果判断标准［2］ 观察FHIT蛋白的分布，阳性强度和阳性率。先按染色强度评分：0分为无色，1分为浅黄色，2分为棕黄色，3分为棕褐色，染色强度需与背景着色相对比；再按阳性细胞所占百分比评分：0分为阴性，1分为阳性细胞≤10%，2分为11%～50%，3分为51%～75%，4分为>75%，染色强度与阳性细胞百分比的乘积≥2分为免疫反应阳性(+)；余下为阴性()。

1.4 统计学方法 采用SPSS 10.0统计软件包进行统计处理，计数资料的比较采用χ2检验，以α=0.05为显著性检验水准。

2 结果

FHIT特异性着色位于细胞胞浆内，呈棕褐色，间质内无表达。其中，食管鳞癌组织中FHIT呈点片状，多为弱阳性表达,阳性表达率为43.2%(16/37)；癌旁组织中FHIT阳性表达率为90.0% (9/10)，呈弥漫性分布，且多为强阳性表达，组间比较差异有统计学意义(P

3 讨论

研究表明，在许多肿瘤组织中或肿瘤细胞株中，FHIT基因呈现多发性，广泛性的纯合性或杂合性缺失［3］，提示此基因的异常可能和肿瘤的发生有关，即为多种肿瘤的候选抑制基因。我们的研究显示，食管鳞癌组织中FHIT阳性表达率显著低于癌旁组织。有研究显示［5］，随着病理组织学变化的加重，FHIT蛋白的表达呈进行性减少或缺失。胡殿宇等［6］报道23癌旁不典型增生组织和39食管鳞癌组织中FHIT蛋白的阳性表达率分别为52.17% 和28.21%，均低于正常食管黏膜组织的89.74%。FHIT蛋白表达下调或缺失可能是食管鳞癌发生的早期事件，FHIT蛋白在食管鳞癌组织中表达的降低，使得抑制正常组织细胞恶性转化的能力降低，细胞发生癌变、增殖能力增强，导致肿瘤的发生。提示FHIT蛋白表达的减少在食管鳞癌的发生机制中可能起一定的作用，采用纤维支气管镜活检结合免疫组化技术检测FHIT蛋白有助于肺癌的早期发现，从而提高肺癌的早期诊断率。

本实验证实，FHIT蛋白表达与食管鳞癌组织分化程度密切相关，组织分化程度高，恶性程度低，其蛋白高表达；而组织分化差，恶性程度高的癌组织，其蛋白不表达或表达弱，提示FHIT在食管鳞癌分化过程中起重要作用。本研究还发现FHIT蛋白表达与食管鳞癌的临床分期及淋巴结转移相关，随临床分期增加、淋巴结的转移，FHIT蛋白阳性表达率逐渐降低。提示FHIT在食管鳞癌的发展浸润转移过程中起重要作用。有学者发现在高分化的肿瘤区域中FHIT的表达强于低分化的肿瘤，同时FHIT低表达或者阴性表达的患者其存活时间显著短于FHIT高度表达的患者，提示FHIT与患者的预后相关。Marngame［5］检测了FHIT基因启动子区甲基化与肺癌的预后的关系，结果有38%的患者手术切除瘤体中出现FHIT基因甲基化。FHIT基因甲基化患者的存活率显著低于无甲基化患者，即使在I～Ⅱ期的患者中，亦无例外。本研究关于患者的预后正在跟踪调查之中。

总之，我们的研究表明，FHIT表达与食管鳞癌的发生、发展有关，其为食管鳞癌的早期诊断、判断预后提供新的参考，关于FHIT基因对食管鳞癌发生、发展的影响确切机制及食管鳞癌组织FHIT蛋白失表达的原因还有待于进一步的研究。

参 考 文 献

［1］ ,李道堂.FHIT基因与食管癌发生发展相关性的研究.肿瘤防治杂志, 2005,12(21):16691671.

［2］ 张德庆,陈东育,宋兆峰. FHIT、Survivin基因在食管癌组织中的表达及相关性研究. 中国实验诊断学,2009,13(l1):19491552.

［3］ ,李道堂.非小细胞肺癌组织中FHIT基因表达缺失与临床病理因素的相关性研究. 中华肿瘤防治杂志,2006,13(7):505508.

［4］ 胡殿宇,杨再珍,陈奎生,等. 食管鳞癌组织中脆性组氨酸三联体蛋白的表达.郑州大学学报(医学版),2007,42(5):853855.

［5］ marngame R. Sugio K, Yoshini I, et al. Hyperm ethylation of FHIT as a prognostic marker in non small lung carcinoma. Cancer,2004,100(7):74727477.