ABC转运蛋白与肝癌耐药的相关研究进展
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文章编号：1004-7484（2013）-12-7784-01
近年来许多研究表明肝癌的耐药可能与ATP结合（ABC）转运蛋白机制有关。因而了解ABC转运蛋白表达的调节和功能是非常必要的。
1 ABC转运蛋白
ABC转运蛋白属于ATP结合盒（ATP-binding cassette，ABC）转运超家族成员。ATP结合转运蛋白是膜运输蛋白最大的之一，这些蛋白质利用一对腺苷ATP排出特定的分子化合物或转移他们从膜内到膜外，因此，他们负责不同基质的跨膜屏障，如金属离子、糖、多肽、蛋白质、氨基酸和大量的疏水化合物和代谢产物。人类有49个ABC转运蛋白基因，依据序列同源性和ATP结合的蛋白成分分为七个亚型。
ABC完整转运蛋白包含两个跨膜域（TM）和两个核苷酸结合褶皱（NBFs）域或者作为半转运体包含一个TM与NBFs。然而NBFs为ATP结合和水解产生运动力，NBFs为复合物的转运建立途径。
ABC转运蛋白的主要作用是保护细胞不积累有毒化合物，因而这些蛋白质有能力排出药物和减少细胞对药物的敏感性，这说明了ABC转运蛋白和耐药间有密切关系。许多研究表明[1]，耐药分子基本与ABC转运体有关。一些ABC转运蛋白如多重耐药1（ABCB1/MDR1/PGY1），多药耐药相关蛋白-1（ABCC1/MRP1），耐药相关性蛋白-3（ABCC3/MRP3）与乳腺癌耐药蛋白（ABCG2/BCRP/MXR）被发现。ABCB1表达[2]主要在肝脏和血脑屏障，参与细胞保护。这些蛋白质具有广泛的底物特异性和调控多种抗癌药物，如阿霉素、秋水仙素、长春碱等。在肝癌中，ABCB1的表达不相同，可高或可低，甚至没有表达。研究显示[3]，ABCB1的过分表达与肝癌侵袭性和生存期减少有关，ABCB1可作为肝癌外科切除术后病人预后标记。另一项研究表明[4]，肝癌ABCB1的表达比非肿瘤性组织更低，也没有与侵袭性肿瘤表型及生存有关。因此ABCB1的表达与组织学细胞分化密切相关，这可能是肝癌个体中不同表型的分散表达，另一种解释可能是ABCB1的多态性的存在。
ABCC1的作用主要是运输共轭胱甘肽，葡糖醛酸盐和硫酸盐共轭化合物及抗癌药物，对保护细胞氧化应激有重要性。王桂兰等[5]研究报道，在原发性肝癌中有ABCC1的表达，但是呈现低表达，与肝癌的预后有密切关系。
人类乳癌细胞中的ABCG2被首次确认。在许多正常的组织如胎盘、脑、前列腺、小肠、和肝脏中这种蛋白质有表达。ABCG2耐受的肿瘤药物包括米托蒽醌，喜树碱衍生物，咔唑拓扑异构酶I抑制剂，氨蝶呤和黄酮吡醇。盐酸伊立替康（CPT-11）是一种有效的抗癌药物，ABCG2是影响CPT-11敏感性的因素之一[6]，在各种实性肿瘤中有40%不同程度的表达ABCG2呈阳性[7]。
2 ABCG2与干细胞中的侧群细胞
侧群细胞（SP）的富集是从一种净化的造血干细胞中得来的，通过流式细胞仪观察鼠科骨髓细胞外排Hoechst33342的活动。侧群细胞被视为“迟钝细胞”，由于SP细胞的独特功能-排出细胞内的染料，在点图上呈现低或阴性的荧光。SP细胞的活动就是排出多种底物，包括染料和药物，被认为与耐药有密切的联系。
在肝癌细胞系中观察到ABCG2的高表达与SP细胞表型有密切联系，这表明[8]BCRP1可作为SP细胞的分子表型标记。从肝癌细胞系HCCLM3，MHCC97-H，MHCC97-L和Hep3B中分离得到的SP细胞，可能与转移潜能和耐化疗有关。进一步研究这些细胞株ABCG2表达的情况，发现ABCG2+细胞生成ABCG2+和ABCG2-细胞，而ABCG2-细胞只生成ABCG2-细胞。在肝癌中，SP细胞也有相关报道。使用二乙基亚硝胺诱导转化的肝癌肝组织鼠模型观察发现[9]，SP细胞表型通过ABCG2/BCRP1表达来确定。陈伟等[10]研究表明，肝癌细胞系中ABCG2的表达极大地影响药物外流的水平。SP细胞涉及化疗耐药相关的药物外流，SP分析被认为是一种有效的评估ABCG2功能活动的方法。然而，ABCG2也表达在其他的正常组织，ABCG2也许不是最好的唯一标记识别干细胞。通过SP技术从各种组织获得的干细胞分子表型的标记是不同的。此外，SP干细胞的表征和定义有一些限制。Hoechst染料对细胞有毒性，外排是一个生物过程，可能会影响结果。
3 ABC转运蛋白抑制剂
肿瘤干细胞最重要的一个表现是抵抗标准的化疗。化疗药物和特定的ABC转运蛋白靶向抑制剂联合使用可能是一种很好的杀死癌细胞的策略。这种方法重点是通过增加细胞对药物的敏感性和抑制药物外流，彻底根除肿瘤，阻止癌症复发。目前增加癌症细胞对抗癌药物敏感性的实验与临床研究正在进行。在肝癌中几种化合物被使用去阻碍ABCB1，ABCC1和ABCG2，例如溴隐亭和肿瘤坏死因子-α的协同效应逆转裸鼠ABCB1模型的肝脏肿瘤。另外，使用脂质体包裹的药物经肝动脉给药治疗和ABC转运蛋白核酸病毒体的构建被认为是一个高效和安全系统。
4 展 望
目前的研究对ABC转运蛋白与肝癌耐药的机制不是很清楚，我们应进一步研究ABC转运蛋白耐药的调节通路，生产出更有效的ABC转运蛋白调节剂和抑制剂，为解决临床肝癌耐药提供一种新思路。
参考文献
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[10] 陈伟，姜楠，张彤，等.肝癌细胞株Bel-7402中侧群细胞的分离和致瘤能力[J].中山大学学报（医学科学版），2012，33（5）：561-567.