山楂叶总黄酮自微乳化膜控释滴丸的研究

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[摘要] 制备山楂叶总黄酮自微乳化膜控释包衣滴丸，并对其进行体内外的相关性研究。采用自微乳化技术，将水溶性较差的山楂叶总黄酮制备成水溶性较好的山楂叶总黄酮自微乳液，解决山楂叶总黄酮溶解性问题。采用聚乙二醇6000作为基质，将山楂叶总黄酮自微乳液固化成滴丸，采用包衣技术制备成山楂叶总黄酮自微乳化膜控释包衣滴丸。对山楂叶总黄酮自微乳化膜控释滴丸进行体外释放度的研究，进行SD大鼠体内药动学的研究。山楂叶总黄酮自微乳化滴丸处方为0.25 g山楂叶总黄酮，0.25 g肉豆寇酸异丙酯，0.375 g聚乙二醇400，0.375 g cremophor RH 40，2 g聚乙二醇6000。包衣优化处方为4 g乙基纤维素20，0.64 g聚乙二醇400，1.8 g邻苯二甲酸二乙酯，3.5%包衣增重。山楂叶总黄酮自微乳化膜控释包衣滴丸在体外释放及大鼠体内药动学参数符合12 h缓控释制剂的设计，而且缓控释滴丸的生物利用度是速释滴丸的2.47 倍。通过自微乳化及包衣技术可以将难溶性药物山楂叶总黄酮制备成缓控释制剂。

[关键词] 山楂叶总黄酮；自微乳化；膜控释；滴丸

[收稿日期] 2013-09-06

[通信作者] *高崇凯，教授，研究领域为固体物理药剂学和工业药剂学，Tel：（020）39352117，E-mail：

黄酮类化合物对心血管疾病有良好的预防和治疗作用[1-3]，但黄酮类化合物一般溶解度小，从而导致黄酮类化合物的口服吸收差，生物利用度比较低，如益心酮片（山楂叶总黄酮片）体外60 min的溶出率不到50%[4]。为提高黄酮类化合物的生物利用度，有必要通过各种方法来增大黄酮类化合物的溶解度[4-6]。同时，黄酮类药物多用于心血管疾病的治疗，适于将其制备成缓控释制剂。本实验以山楂叶总黄酮为模型药，将其通过自微乳化技术制备成自微乳化体系[7]，增大了药物的溶解度[8]，同时通过固化技术，将其固化成自微乳化滴丸，进而再通过包衣技术，将其制备成自微乳化膜控释滴丸，实现难溶性药物的缓控释制剂的制备，在解决难溶性药物溶解度的前提下，通过控制微乳的膜扩散速度，达到缓控释药物的目的，提高药物的生物利用度，对难溶性药物制备缓控释制剂的设计进行探索。

1 材料

滴丸机（自制）；ZRS-8G型智能溶出试验仪（天津市天大天发科技有限公司）；Nicomp 380型纳米粒度分析仪 （美国PSS公司）；岛津LC-20A型高效液相色谱仪（日本岛津公司，包括LC-20AB型泵，LCsolution色谱工作站）；TA-60WS型热分析仪（日本岛津公司）。

山楂叶总黄酮原料药（S）（山东临沂爱康有限公司，总黄酮以芦丁计质量分数为82.9%，牡荆素鼠李糖苷32 mg·g-1）；牡荆素鼠李糖苷（R），葛根素对照品（中国食品药品检定研究院，批号分别为200401，200007）；甲醇、乙腈均为色谱纯；油酸乙酯（上海千为油脂有限公司）；Labrasol（法国佳法赛公司）；泊洛沙姆188（济南乐奇化工有限公司）；聚乙二醇（PEG）6000（天津市永大化学试剂开发中心）；PEG 400（天津大茂化学试剂厂）；乙基纤维素20（卡乐康公司）；邻苯二甲酸二乙酯（DEP，天津大茂化学试剂厂）；Cremophor RH 40（BASF公司）；肉豆寇酸异丙酯（IPM，中国医药集团化学试剂有限公司，化学纯）；油酸（天津市福晨化学试剂厂，化学纯）；蓖麻油（天津市耀华化学试剂有限责任公司，化学纯）。

雄性SD大鼠，体重250～400 g，由广州中医药大学动物中心提供，合格证号SCXK（粤）2008-0020。

2 方法与结果

2.1 含量测定方法的建立

文献报道[9]山楂黄酮中牡荆素鼠李糖苷的含量最高，所以，在建立含量分析方法时，选用牡荆素鼠李糖苷作为指标性成分。

2.1.1 色谱条件 Diamonsil C18色谱柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）；流动相90%乙腈-0.4%磷酸（20∶80）；流速 1.0 mL·min-1；柱温室温；检测波长340 nm；进样量20 μL。

2.1.2 对照品贮备液的制备 精密称取经120 ℃干燥至恒重的牡荆素鼠李糖苷对照品 1 mg，置100 mL量瓶中，用甲醇溶解并定容，即得对照品储备液（0.01 g·L-1）。

2.1.3 供试品溶液的制备 取山楂叶总黄酮原料药自微乳化膜控释滴丸20粒，剥去衣膜，精密称定，研细，精密称取细粉适量，置25 mL量瓶中，加水，超声使其完全溶解，加水定容，摇匀，即得。

2.1.4 线性范围和方法学验证 在本色谱条件下，记录供试液、牡荆素鼠李糖苷对照品溶液、山楂叶总黄酮原料药膜控释滴丸制剂所用辅料（即空白辅料溶液）的色谱图，结果辅料对牡荆素鼠李糖苷的含量测定无干扰。对照品溶液在0.25～2.5 mg·L-1质量浓度与峰面积呈良好的线性关系（r=0.999 4）。精密度试验RSD 0.16%。在2，4，6，8，12 h的稳定性试验RSD 0.91%。平均回收率为99.4%，RSD 1.9%。

2.1.5 含量测定 将供试品溶液经0.45 μm微孔滤膜过滤，精密量取续滤液5 mL，置10 mL量瓶中，加甲醇定容，摇匀，再经0.45 μm微孔滤膜过滤，取续滤液进样测定。由标准曲线方程计算山楂叶总黄酮原料药自微乳化膜控释滴丸中药物的质量分数为2.52 mg·g-1（以牡荆素鼠李糖苷计）。

2.1.6 释放度测定 取山楂叶总黄酮原料药自微乳化膜控释滴丸，采用《中国药典》2010年版二部附录XC第一法装置，溶出介质蒸馏水900 mL，温度37 ℃，转速100 r·min-1，分别于2，4，6，8，10，12 h定时取样10 mL，同时补充等量介质，样品用0.45 μm微孔滤膜过滤，按2.1项下方法测定，并计算牡荆素鼠李糖苷累计释放度。

2.2 山楂叶总黄酮原料药自微乳化处方的选择

自微乳化处方包括乳化剂、助乳化剂和油相，实验可供筛选的乳化剂有labrasol，cremophor RH 40，celocire 44/14，泊洛沙姆188；助乳化剂有PEG-400，1，2-丙二醇，丙三醇，无水乙醇；油相有油酸乙酯，IPM，油酸，蓖麻油。

2.2.1 乳化剂和助乳化剂的选择 将上述乳化剂和助乳化剂分别配成10%的水溶液，加入过量的山楂叶总黄酮原料药，于37 ℃恒温振荡24 h，然后1万 r·min-1离心10 min，取上清液，测定药物饱和浓度（以山楂叶总黄酮原料药计）。labrasol，cremophor RH 40，celocire 44/14，泊洛沙姆，PEG 400，1，2-丙二醇，丙三醇，无水乙醇中药物饱和度分别为0.018，0.085，0.043，0.055，0.913，0.072，0.063，0.068 g·L-1，由此可知，山楂叶总黄酮原料药在乳化剂cremophor RH 40以及助乳化剂PEG 400中的溶解度最大，为了能够制备含药量相对较高的制剂，所以选用cremophor RH 40作为乳化剂，PEG-400作为助乳化剂。

2.2.2 油相的选择 将上述油相（固定量为0.23 g）分别与乳化剂cremophor RH 40和助乳化剂PEG 400进行不同的组合，其中乳化剂和助乳化剂的总量固定为0.77 g， 乳化剂和助乳化剂的比例为9∶1，7∶3，5∶5，3∶7，1∶9，进行自微乳化能力的考察（以加入水10 g后能形成澄清透明淡蓝色乳光为自微乳化考察指标）。以油酸为油相时，各个组合自微乳化后均为乳白色的浑浊液；以IPM为油相时，当乳化剂和助乳化剂的比例为7∶3，5∶5，3∶7时，加入水10 g时能形成自微乳液（溶液澄清透明、有淡蓝色乳光）；以蓖麻油为油相时，在乳化剂和助乳化剂的比例为9∶1，7∶3时，加入水10 g时也能形成自微乳液。比较可形成自微乳化的2个体系的自微乳范围的大小，选择形成自微乳的范围较大的体系，所以选择IPM为油相，PEG 400为助乳化剂，cremophor RH 40为乳化剂。

2.2.3 乳化剂与助乳化剂的比例（Km）的选择 将乳化剂cremophor RH 40与助乳化剂PEG 400的比例（Km）按9∶1，8∶2，7∶3，6∶4，5∶5，4∶6，3∶7，8∶2，9∶1混合，总质量为0.77 g，加入油相IPM 0.23 g，搅匀后滴加水，记录体系由浑浊变澄清时所加入的水量。以水、乳化剂、助乳化剂为三元相图的3个顶点，用Origin 7.5绘制三元相图，见图1。由微乳区可知Km在7∶3～3∶7时可形成微乳。

取固定的Km（能形成微乳的比例7∶3，6∶4，5∶5，4∶6，3∶7），分别配制乳化剂和助乳化剂的混合液，将混合液与油相分别按照9∶1，8∶2，7∶3，6∶4，5∶5的比例混合，搅匀后加水，记录体系由浑浊变澄清时所加入的水量，以混合液、水、油为三元相图的3个顶点，用Origin 7.5绘制三元相图，见图2，当Km为5∶5时，微乳区的面积最大，因而选择Km为5∶5为最佳比例。

图1 乳化剂、助乳化剂和水的三元相图

Fig.1 Ternary phase diagram of emulsifier， co-emulsifier and water

2.2.4 油相的量的选择 油相量的增大，可以增加药物的容纳量。因此，对体系油相的量进行考察。固定Km为5∶5，考察不同的油相的量（25%，30%，35%）对体系的自微乳化速度、澄明度、粒径以及自微乳化后的稳定性的影响。3种不同油相的量的药物均在1 min内乳化，且自微乳化4 h后澄明度下降，稍乳白色。油相量为25%，30%时，药物澄清透明，呈淡蓝色；油相量为35%时，澄清透明度比25，30 min差，呈淡蓝色。3种不同油相药物自微乳化后的平均粒径分别为64.1，72.3，96.6 nm。

图2 混合液、水、油的三元相图

Fig.2 Ternary phase diagram of mixture， water and oil

根据乳化速度要求在2 min内乳化完全，澄明度较好，不浑浊，以及平均粒径在100 nm以内的要求，上面3个处方的乳化速度、澄明度以及粒径均符合要求，但是自微乳化后的稳定性较差，考虑到预实验的结果，即体系中的cremophor RH 40的量的改变对体系的载药量有较大的影响，随着cremophor RH 40的量的增加，载药量有所增加。因此，为了能够获得一个载药量较大的体系，所以选用油相的比重为25%。

综上所述，自微乳化处方为IPM 0.25 g，PEG 4 000.375 g，cremophor RH 400.375 g。

2.2.5 载药量的确定 为了确定能形成符合要求的载药自微乳化体系，将以不同的载药量对体系的澄明度、稳定性以及平均粒径进行考察。

在上述自微乳化处方中，分别加入0.21，0.23，0.25 g（大于0.25 g体系不能形成自微乳化体系）的山楂叶总黄酮原料药，于60 ℃搅匀后，加水稀释50倍后用激光粒度仪测定其粒径分别为35.9，37.6，40.5 nm；自微乳化24 h后仍澄清透明。各粒径都符合要求（100 nm以下），加入山楂叶总黄酮原料药后的体系自微乳化后的稳定性较好，为了使体系具有较大的载药量，所以选择最佳的载药量为0.25 g。

2.3 山楂叶总黄酮原料药自微乳化体系的制备

自微乳化体系的制备工艺[10-12]按照自微乳化处方，将各辅料于磁力搅拌下混匀后，加入处方量的山楂叶总黄酮原料药，在60 ℃下继续搅拌1 h，即制得山楂叶总黄酮原料药自微乳体系。

2.4 山楂叶总黄酮原料药自微乳化滴丸的制备

处方为山楂叶总黄酮原料药0.25 g，IPM 0.25 g，PEG 400 0.375 g，cremophor RH 40 0.375 g，PEG 6000 2 g。

将处方中的IPM，PEG 400，cremophor RH 40拌匀形成均一的自微乳化液体，加入处方量的山楂叶总黄酮原料药，在60 ℃下搅拌至溶解，使之成均一的含药自微乳化液体；将PEG 6000在75 ℃水浴中溶解，加入到含药自微乳液中，待充分混匀后，保温脱气，药液放入滴丸装置中（滴头内径3 mm，滴距4 cm，滴速20滴/min），75 ℃恒温下将药液滴入到冷凝的二甲基硅油中，冷凝固化成丸，取出后用滤纸吸取二甲基硅油，并用石油醚清洗，即得山楂叶总黄酮原料药自微乳化滴丸。

2.5 山楂叶总黄酮原料药自微乳化滴丸的质量控制

所制备的滴丸为棕褐色小丸，圆整度良好，大小均匀，外观光滑，色泽一致，硬度适中。平均丸重9.51 mg，质量差异小于10%，符合质量差异在±10%内的规定。载药量0.024 mg/粒（以牡荆素鼠李糖苷计）。

将山楂叶总黄酮原料药自微乳化滴丸按照溶出度的测定方法进行测定，滴丸在10 min时溶出度达到了95.87%，说明滴丸有快速释放药物的作用。

2.6 山楂叶总黄酮原料药自微乳化膜控释包衣滴丸的制备

称取适量的乙基纤维素（EC）[13-14]、邻苯二甲酸二乙酯（DEP）以及PEG 400，加入适量的95%乙醇溶液，超声至溶解，搅拌混匀，放置24 h后即得包衣液。

称取适量的山楂叶总黄酮原料药自微乳化滴丸置包衣锅内，包衣锅转速30 r·min-1，垂直倾斜30°，温度35 ℃，以一定速度喷液包衣。包衣完成后，在35 ℃干燥固化24 h，即得包衣滴丸。

2.6.1 影响包衣滴丸释放度的因素的考察 影响药物释放度的因素主要有EC用量、致孔剂PEG 400用量、增塑剂DEP用量、包衣增重等。本实验对上述4个因素分别进行了单因素考察，以释放度为考察指标。由单因素考察，结果可知，药物的释放随EC量的增大而减慢；随着PEG 400用量的增加，药物释放速度加快；随DEP量增大而释放减慢；包衣增重增加，药物释放速率下降。

2.6.2 均匀设计优化处方 在上述单因素考察的基础上，采用均匀设计方法对各因素进行优化。通过预实验，发现包衣滴丸释药特性的主要影响因素有EC的用量、PEG 400的用量、增塑剂DEP的用量以及包衣膜增重，故选取4因素8水平均匀设计优化处方，应用水平表U8（8 ×43），并进行体外释放度试验，以Y=|R2h-24%|+|R4h-41%|+|R6h-53%|+|R8h-63%|+|R10h-68%|+|R12h-76%|为指标进行优化，式中R为释放度，h为时间。结果见表1。

表1 山楂叶总黄酮原料药自微乳化膜控释包衣滴丸制备的均匀设计试验

Table 1 Uniform experimental design of self-microemulsifying membrane controlled-release droppills of hawthorn leaves flavonoids

对上述结果进行多元线性回归，得回归方程为Y=370.084 5-29.153 0X3+3.281 7 X1X1+83.012 3X2X3-54.464 9X3X4 （R2=0.986 1），F=26.364 0，查表得F（4，3）= 5.34 （a=0.1）。F检验结果表明，该回归方程相关性显著。综合考虑所得方程与实验结果得到最终优化处方为EC 4 g，PEG 400 0.64 g，DEP 1.8 g，包衣增重3.5%。

2.6.3 优化处方的验证 按照上述优化处方制备3批包衣滴丸，并进行释放度实验，结果见图3。结果表明，释放度的重复性良好。

2.7 山楂叶总黄酮原料药自微乳化膜控释包衣滴丸的释药特性

对于药物释放曲线，可以用有关方程进行拟合，求出该曲线的方程。将3批山楂黄酮包衣滴丸平均体外释放数据按以下几种模型进行拟合，用相关系数r2判断其释放拟合的程度，结果见表2。从方程拟合情况看，药物释放速度较符合Higuichi方程和一级方程。

图3 最佳处方的释放曲线（n=3）

Fig.3 Releasing of optimal formulation（n=3）

表2 山楂叶总黄酮自微乳化膜控释滴丸药物的释放数据拟合模型

Table 2 The release pattarn of self-microemulsifying membrane controlled-release droppills of hawthorn leaves flavonoids

2.8 体内分析方法

2.8.1 对照品溶液的制备 精密取经120 ℃干燥至恒重的牡荆素鼠李糖苷对照品1 mg，置1 000 mL量瓶中，用甲醇溶解并定容，得对照品储备液（1 mg·L-1）。内标物的制备：精密取经120 ℃干燥至恒重的葛根素对照品 1 mg，置1 000 mL量瓶中，用甲醇溶解并定容，得内标物储备液（1 mg·L-1）。精密量取牡荆素鼠李糖苷对照品储备液和内标物储备液各5 mL，置10 mL量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，即得混合内标对照品溶液（各0.5 mg·L-1）。色谱条件：柱温 30 ℃，其余同2.1.1项。

2.8.2 供试品溶液的制备 取血浆样品400 μL，加入乙腈1.2 mL作为去蛋白溶剂，涡旋2 min后，1万 r·min-1离心10 min。转移上清液于另一离心管中，于45 ℃水浴挥干，残留物用甲醇100 μL复溶，超声使其溶解，1万 r·min-1离心10 min，取上清液进样测定。

2.8.3 样品测定 分别取混合内标对照品溶液、大鼠给药后血浆样品400 μL加内标物储备液10 μL及空白大鼠血浆400 μL，按2.8.2项操作处理，色谱图见图4。结果显示，分离度符合要求，血浆中杂质对测定无干扰。

A. 牡荆素鼠李糖苷+葛根素；B. 空白大鼠血浆；C. 大鼠给药后血浆样品+葛根素；1. 葛根素； 2. 牡荆素鼠李糖苷。

图4 不同样品的HPLC图

Fig.4 HPLC chromatograms of different samples

2.8.4 线性范围与方法学验证 取空白大鼠血浆400 μL，共6份，分别定量加入牡荆素鼠李糖苷对照品储备液，按2.8.2项下操作，配制成牡荆素鼠李糖苷质量浓度分别为12.5，50，75，100，125，150 μg·L-1的血浆样品。以质量浓度X为横坐标，对照品牡荆素鼠李糖苷峰面积/内标峰面积Y为纵坐标，进行加权最小二乘法进行回归，所得回归方程为Y=0.078 2X+1.292，R2=0.990 2，血浆中牡荆素鼠李糖苷在12.5～150 μg·L-1Y与X呈良好的线性关系。

按上述方法配制中间质量浓度为75 μg·L-1的血浆样品6份，按照血浆样品的处理方法处理后进样，绝对回收率在73.8%～81.7%，RSD 4.0%。日内精密度RSD 0.32%，日间精密度RSD 0.53%。

2.9 山楂叶总黄酮原料药自微乳化膜控释滴丸在大鼠体内的药物动力学研究[15-16]

2.9.1 给药方案 12只SD雄性大鼠，随机分成2组，每组6只，实验前禁食12 h，自由饮水。其中一组作为对照组，所给药物为本实验制备的山楂叶总黄酮原料药自微乳化滴丸；另外一组为样品组，所给药物为山楂叶总黄酮原料药自微乳化膜控释滴丸。给药剂量为0.5 mg·g-1（牡荆素鼠李糖苷约相当于12.6 μg·g-1）。

2.9.2 血样的采集与处理 大鼠禁食12 h后，随机分成对照组和样品组，按0.5 mg·g-1剂量（对照组给药为素丸，样品组给药为包衣丸），对大鼠分别进行灌胃给药。分别在给药后0.25，0.5，1，1.5，2，2.5，3，3.5，4，5，6，8 h大鼠眼眶取血约0.9 mL，置于用肝素钠预处理过的离心管中，1万 r·min-1离心10 min。取上清液即得血浆样品。

2.9.3 动物体内药代动力学 大鼠灌胃给药（素丸、包衣丸）后各时间点的血药浓度测定结果，血药浓度时间曲线见图5。

图5 大鼠血药浓度时间曲线（n=6）

Fig.5 The plasma concentration-time curves

与自微乳化滴丸相比，包衣丸的达峰时间推迟，而且血药浓度也相对比较平稳，说明所制备的山楂叶总黄酮原料药膜控释滴丸能够起到缓控释作用。AUC有显著的增加，证明了自微乳化系统经膜控释后，难溶性药物的生物利用度有显著的提高。

采用3P97药动力学计算机程序，对滴丸以及包衣丸的血药浓度-时间进行单室和双室模型拟合，根据AIC最小原则，确定其在体内过程均符合单室模型，权重系数为l/CC，药动学参数见表3。

3 讨论

在选择除蛋白溶剂时，选用了甲醇和乙腈，并比较这2种去蛋白溶剂的去蛋白能力。结果表明用乙腈作为去蛋白溶剂的色谱图中的杂质峰比甲醇的少，所以选用乙腈作为去蛋白溶剂。同时为了尽可能把蛋白除干净，最大程度保护色谱柱的目的，实验选用3倍血浆量的乙腈作为去蛋白溶剂。

表3 素丸和包衣丸大鼠体内药动学参数（±s，n=6）

Table 3 Phannacokinetic parameters of droppills and coated droppills after administration（±s，n=6）

本实验通过自微乳化和膜控释技术，实现了难溶性药物的控速释放，制剂体内外释放和吸收特征达到了研究的设计目的。

难溶性药物的缓控释制剂的设计难度要大于水溶性的药物，需要在增加药物溶解性的前提下控制药物的扩散速度，以达到缓控释的目的。在体液的环境下，在解决溶解性的基础上，连续不断的使药物扩散吸收，使药物的释放符合缓控释的要求，以致于提高药物的生物利用度，这是中药缓控释制剂需要解决的问题。自微乳化系统既解决了药物的溶解性的问题，又在体液中具有良好的物理稳定性，而且与生物膜和肠道淋巴系统具有良好的亲和性，通过对自微乳化体系的膜控制释放，可以明显的提高药物的生物利用度。通过薄膜对微乳的扩散控制，可以建立一个良好的难溶性药物缓控释制剂的平台。作者通过自微乳化渗透泵控释胶囊和滴丸的研究结果，充分证明这一技术的应用前景。

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Study on self-microemulsifying membrane controlled-release drop

pill of hawthorn leaves flavonoids

WANG Jin-xuan， HUANG Hong-zhang， LI Ning， GAO Chong-kai

（Guangdong Pharmaceutical University， Guangzhou 510006， China）

[Abstract] To prepare the hawthorn leaves flavonoids self-microemulsifying membrane controlled-release coated drop pill， and to study its release rate in vitro and pharmacokinetics study in vivo. In order to improve the dissolution of hawthorn leaves flavonoids， self-microemulsifying technology was used to prepare the hawthorn leaves flavonoids self-microemulsion. Hawthorn leaves flavonoids self-microemulsifying drop pill was prepared with the PEG 6000. Studies were made on the in vitro release of flavonoids from hawthorn leaves self-micro-emulsifying membrane-moderated coated drop pills and the in vivo pharmacokinetic in rats. The prescription of flavonoids from hawthorn leaves self-micro-emulsifying drop pills was 0.25 g of flavonoids from hawthorn leaves， 0.25 g of iodophenyl maleimide， 0.375 g of polyethylene glycol 400， 0.375 g of cremophor RH 40 and 2 g of polyethylene glycol 6000. The optimized prescription was 4 g of ethyl cellulose 20， 0.64 g of polyethylene glycol 400， 1.8 g of diethyl phthalate， and the weight of coating materials increased by 3.5%. Flavonoids from hawthorn leaves self-micro-emulsifying membrane-moderated coated drop pills complied with the design of sustained-release in 12 h in terms of in vitro release and in vivo pharmacokinetic parameters in rats， and its bioavailability was 2.47 times of quick-release drop pills. Slightly soluble flavonoids from hawthorn leaves could be made into sustained-release preparations by the self-micro-emulsifying and coating technology.

[Key words] hawthorn leaves flavonoids； self-mcroemulsifying； membrane controlled-release drop pill

doi：10.4268/cjcmm20140513