抗菌新药西他沙星水合物
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西他沙星水合物(sitafloxacinhydrate／Gracevit，以下简称为西他沙星)为新一代广谱、口服氟喹诺酮类抗菌药，对革兰阳性菌和厌氧菌具有更强的活性，在日本已获准治疗各种呼吸道和泌尿道感染，预计将主要用于严重细菌感染，包括耐药菌感染和复杂性感染。西他沙星于2008年在日本首次上市，有50m剂和10％细颗粒剂两种剂型。
自诺氟沙星(norfloxacin)投放市场以来，喹诺酮类抗菌药已得到广泛应用。现约有20个喹诺酮类抗菌药，其中环丙沙星和左氧氟沙星是应用最广泛的喹诺酮类抗菌药。但是，喹诺酮类抗菌药会引起许多不同的副作用。由于副作用的关系，Warner-Lambert公司于1999年撤消了克林沙星(clinafloxacin)在美的新药上市申请，美国FDA也对超威沙星(trovafloxacin)和吉米沙星(gemifloxacin)等的应用给予严格的限制。此外，加替沙星(gatifloxacin)、格帕沙星(grepafloxacin)、司帕沙星(sparfloxacin)和替马沙星(temafloxacin)也因安全性原因退出了市场。
对西他沙星的研究始于1992年。西他沙星结构独特，其喹诺酮母核的c7位接着一个新的氨基毗咯烷基，在N1位为氟代环丙基，在c8位还有氯取代基。西他沙星具有非常广谱的抗菌活性，对许多多药耐药临床分离菌株，包括对其它氟喹诺酮类抗菌药如环丙沙星、左氧氟沙星的耐药菌株也有活性。
1 体外抗菌活性
对革兰阳性菌、革兰阴性菌和厌氧菌临床分离株，西他沙星具有非常高的活性：对8796株临床分离株(其中革兰阴性菌5046株，革兰阳性菌3344株，厌氧菌406株)，西他沙星对革兰阴性肠道细菌和非发酵菌均有效，对革兰阳性球菌和厌氧菌的活性最高。
1，1革兰阳性致病菌
对耐甲氧西林葡萄球菌、肺炎球菌和对左氧氟沙星敏感性降低的其它链球菌，西他沙星具有相当好的活性，对粪肠球菌也有很高的活性。此外，对粪肠球菌，西他沙星比其它喹诺酮类抗菌药具有更持久的抗菌活性。对70株耐环丙沙星和46株对环丙沙星敏感的临床分离株，西他沙星比莫西沙星及其它喹诺酮类抗菌药的抗菌活性更高。对所有菌株，抑制浓度为1mg／L。
对14株对环丙沙星和利福平均耐药的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，西他沙星显示抗生素后效应(暴露10×MIC1h后显示6.61h)。这种抗生素后效应大于超威沙星。对绝大多数临床分离株，西他沙星具有迅速的杀菌作用。对66株耐左氧氟沙星的耐甲氧西林葡萄球菌临床分离株，西他沙星的MIC为1～2mg／L。对金黄色葡萄球菌，西他沙星显示抗生素后效应的浓度为0.5mg／L，这是在体内可以获得的浓度。
对经测定为区域多重突变的至少有一个氨基取代的耐喹诺酮类抗菌药并对左氧氟沙星的敏感性降低(MIC为4～32mg／L)的18株肺炎链球菌，西他沙星仍有效，MIC为0.016～0.05mg／L。与其它喹诺酮类抗菌药(包括环丙沙星、左氧氟沙星)相比，西他沙星具有更快的杀菌作用。
对几乎所有肺炎链球菌临床分离株，喹诺酮类抗菌药均有活性，但西他沙星比莫西沙星、左氧氟沙星和环丙沙星更有效。
对79株米勒链球菌群临床分离株，在试验的8个喹诺酮类抗菌药中，西他沙星的抗菌活性最强，MIC90为0.06mg／L，比环丙沙星低8倍，比左氧氟沙星低16倍。
对粪肠球菌，西他沙星有非常好的活性；对肠球菌，西他沙星的活性与超威沙星的活性相当，与庆大霉素合用活性更强。此外，对79株粪肠球菌临床分离株(大多数对环丙沙星耐药)，西他沙星比其它喹诺酮类抗菌药具有更持久的活性。最近报道，在5株耐万古霉素株中，西他沙星使2株发生了单步耐药突变(single-stepresistancemutations)。
1，2革兰阴性致病菌
对肠道细菌，包括对其它喹诺酮类抗菌药敏感性降低的许多菌株以及非发酵绿脓杆菌和鲍曼不动杆菌，西他沙星具有抗菌活性。对肺炎克雷伯氏菌临床分离株和对喹诺酮类抗菌药敏感性降低的突变阴沟肠杆菌，西他沙星的抗菌活性比环丙沙星、氧氟沙星强16～256倍。对质粒介导的耐喹诺酮类抗菌药的大肠杆菌株。西他沙星的活性比已获准上市的喹诺酮类抗菌药对照药更高。对大肠杆菌，西他沙星显示抗生素后效应的浓度为0.5mg／L，是在体内可获得的浓度。
1998年至2000年，对台湾地区产β－内酰胺酶的肺炎克雷伯氏菌临床分离株进行的调查显示，有18％(39／221)对环丙沙星(MIC>4mg／L)耐药，而西他沙星是活性最高的喹诺酮类抗菌药，对69％(26／39)菌株的MIC
西他沙星对绿脓杆菌有良好的抗菌活性，而绿脓杆菌是一种对抗假单胞菌药物耐药率不断上升的医院致病菌。16株对左氧氟沙星耐药(MIC>32mg／L)的临床分离株虽对其它喹诺酮类抗菌药呈交叉耐药性(MIC>32mg／L)，但西他沙星仍显示具有一定活性(MIC=2～16mg／L)。
西他沙星对鲍曼不动杆菌也有抗菌活性。鲍曼不动杆菌是一种在免疫抑制患者感染中常见的多药耐药、故用既有抗生素治疗越来越难奏效的致病菌。对不动杆菌属细菌，与环丙沙星相比，某些喹诺酮类抗菌药的活性稍有提高。
在体外，对环丙沙星敏感性降低的淋病奈瑟氏菌，虽然西他沙星的MICgo从
对非伤寒沙门氏菌株，西他沙星的活性很高，MIC为0.064mg／L；对环丙沙星敏感性降低或耐药的非伤寒沙门氏菌株，西他沙星的MIC为0.125mg／L。对霍乱弧菌01临床分离株，西他沙星比环丙沙星、左氧氟沙星和氧氟沙星更有效。对氟喹诺酮类抗菌药敏感和耐药菌，西他沙星的MICgo为0.25mg／L，比氟喹诺酮类抗菌药对照药低4～16倍。对空肠弯曲杆菌(60％对环丙沙星耐药)，西他沙星的活性很高。其中对环丙沙星敏感株，MIC为0.064mg／L，而环丙沙星和左氧氟沙星的MIC为0.5mg／L；对耐环丙沙星株，西他沙星的MIC为1mg／L，而克林沙星的MIC>4mg／L。
1，3厌氧菌
在体外，西他沙星对厌氧菌的抗菌活性与亚胺培南和甲硝唑相当。对脆弱拟杆菌群，西他沙星具有最高的体外活性(高于超威沙星和莫西沙星)。对厌氧菌，西他沙星具有迅速的杀菌作用。对19株对莫西沙星高度耐药(MIC≥16mg／L)且对其它喹诺酮类抗菌药(包括加替沙星和超威沙星)也耐药的艰难梭状芽胞杆菌，西他沙
星的抑菌浓度为2mg／L(MIC=1～2mg／L)。
对从含有许多厌氧菌的咬伤伤口获得的临床分离株群，西他沙星也有抗菌活性，MIC
1，4其它致病菌
对溃疡分枝杆菌，西他沙星的活性比环丙沙星和左氧氟沙星更高，且与利福平合用具有协同作用。对麻疯病相关麻疯杆菌，西他沙星比氧氟沙星、左氧氟沙星和环丙沙星更有效，与利福布丁合用有协同作用(但与利福平合用没有协同作用)。最近有报道，对麻疯杆菌的DNA螺旋酶，西他沙星的活性在喹诺酮类抗菌药中最强(IC=1mg／L，而环丙沙星和左氧氟沙星的IC分别为3.5和7mg／L)。在结核分枝杆菌感染人巨噬细胞细胞培养体系中，西他沙星比左氧氟沙星更有效。早期研究发现，对结核分枝杆菌，包括多药耐药和耐左氧氟沙星的菌株及鸟分支杆菌复合体(MAC)，西他沙星的MIC低于左氧氟沙星。
在体外，西他沙星对肺炎衣原体、沙眼衣原体和鹦鹉热衣原体有效，MIC为0.063mg／L。对鹦鹉热衣原体肺炎小鼠模型，西他沙星也有效。由于在体外的活性比左氧氟沙星更高，故推测西他沙星治疗由支原体引起的非淋菌性尿道炎也有效。
对伯氏疏螺旋体(菜姆病的病因)，西他沙星(MIC=0.5mg／L)比环丙沙星(MIC=2mg／L)和左氧氟沙星(MIC=4mg／L)更有效。
2 临床研究
2，1药动学
对36例日本健康男子口服给药西他沙星后测定药动学参数。结果显示，西他沙星的血药峰浓度和药时曲线下面积基本与剂量成正比，给药后达峰时间约为1h，终末半衰期在4.5～5h，血浆蛋白结合率约为50％。西他沙星主要通过肾消除，表观分布容积大于1L／kg，提示有良好的组织渗透性。西他沙星的吸收和吸收程度不受食物摄入的影响，多次给药也没有药物蓄积现象。对男、女白种人口服给药西他沙星500mg，血药峰浓度为4.65mg／L；静脉输注400mg，达峰时间近1h，血药峰浓度为5.53mg／L。口服给药和静脉注射的平均终末消除半衰期分别为7.0和6.6h。口服胶囊的绝对生物利用度为89％。西他沙星几乎全部(>99％)以原形经尿排泄。性别差异很小，不需剂量调节。
由于服用西他沙星的受试者中有数例出现肝酶水平升高，故后又设计、进行了用F磁共振谱测定6例健康受试者肝药浓度的药动学研究。结果发现，给药后2h估算肝药浓度为15mg／L，是血药浓度(3.54mg／L)的约4倍。肝和血浆中的药物半衰期相近，分别为5.85和5.9h。所有受试者在24h时的肝药浓度均下降到检测限(2mg／L)以下，药物在肝中无蓄积现象。
用C标记的西他沙星进行动物研究，结果显示口服后，该药能被迅速吸收且广泛分布，24h后清除。与血药浓度相比，西他沙星在肾和肝中的浓度较高，在中枢神经系统中的浓度较低。
2，2临床有效性
西他沙星对复杂性泌尿道感染的细菌学疗效已见研究报道。该研究共包括302株临床分离株，其中大肠杆菌株占28％，粪肠球菌株占24％。在大肠杆菌分离株中，31％对左氧氟沙星耐药(MIC>2mg／L)。西他沙星对所有细菌的清除率为95％，其中对大肠杆菌和粪肠球菌的清除率分别为89％和99％。对耐左氧氟沙星株(MIC=8、16或32mg／L)，西他沙星的细菌清除率为74％。
Ⅱ期一项开放性临床试验研究了西他沙星治疗19例由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)或耐万古霉素肠球菌(VRE)引起的严重感染患者的疗效。对11例MRSA感染患者用糖肽类抗生素治疗无效，用西他沙星治疗，4例有效；对9例VRE感染患者，用西他沙星治疗，5例达到临床治愈。
Ⅱ期一项随机、开放性、多中心临床试验评价了西他沙星一日1次400mg和对照药亚胺培南／西司他丁一日3次、每次500mg治疗69例南非肺炎住院患者的疗效。在可细菌学疗效评估的患者中，西他沙星治疗组在研究期末或后来的随访中有90％～95％的患者获得满意的细菌学疗效，而对照组为100％。根据此小规模的Ⅱ期临床试验结果，可以认为西他沙星与对照药具有类似的安全性和有效性。
2，3不良反应事件
西他沙星的光毒性有限，没有司帕沙星严重。西他沙星在喹诺酮母核的8位上有一个氯取代，后者与其光毒性增加有一定的关联。在随机、安慰剂对照、白种人志愿者试验中。使用单色仪技术测定红斑水平，发现西他沙星一日2次、每次100mg用药有轻微的超紫外光依赖性光毒性，该毒性在24h内达到最大，停药后24h内逐渐消失。作为对照药。使用左氧氟沙星或安慰剂后未检测到光毒性。在该研究中，司帕沙星显示有严重的光毒性，可致异常皮肤色素沉淀并持续长达1年。此外，在17例东方志愿者中，西他沙星一日2次、每次50或200mg用药未引起光毒性(与安慰剂相似)。
在日本进行的10项临床试验及在日本外进行的药学研究(合计包括1059例受试者)均显示，西他沙星治疗安全。在这些研究中，大多数(71％)受试者接受了西他沙星一日2次、每次50mg治疗，其余受试者接受的是一日2次、每次100mg治疗。总的来看，1／3的受试者经历了某种不良反应事件，其中最常见的(发生率在1％以上)是胃肠功能紊乱(17.2％，主要为腹泻)、实验室检查值异常(16.2％，主要为肝酶水平升高)、中枢神经系统症状(2.7％，主要为头痛)和皮肤及皮下组织病变(1.5％)。
另有84例受试者接受西他沙星一日2次、每次400、600或800mg治疗，给药量远高于治疗剂量，但未出现QT间期变化大于60Msee者。
总之，西他沙星的光毒性较低，尤其是对亚洲患者，同时也无OTc延长作用。西他沙星引起低血糖症、肝毒性的风险也较低。
3 结语
西他沙星为新的广谱氟喹诺酮类抗菌药，对革兰阳性和阴性菌及厌氧菌均有活性，对耐左氧氟沙星、耐环丙沙星和耐莫西沙星菌株也有效。对亚洲患者的临床试验表明，西他沙星具有广谱抗菌性质，抗菌谱类于克林沙星和超威沙星。但因西他沙星对白种人患者有引起光毒性的潜在风险，所以现仅在某些亚洲国家获准临床应用。