被动透皮释药技术新进展
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中图分类号：R943
文献标识码：A
文章编号：1006-1533(2007)10-0449-04
与常规给药剂型比较，透皮释药具有许多重要优点：可稳定地将药物通过皮肤渗透，维持恒定的血药浓度(静脉注射虽然也可获得稳定的血药浓度，但用药时注射部位常造成疼痛等)；不形成血药峰浓度并可降低药物的不良反应程度；若药物出现毒性，只要撕去贴片即可控制(其它给药途经是难以达到的)。
透皮给药的另一优点是用药方便，尤其是有的贴片只要一周1次用药。恶心、呕吐患者难以口服给药、对胃肠道刺激或易在胃肠道降解的药物选用透皮给药可能是一明智的选择，采用电、超声、热等主动性释药对皮肤致孔可达到较好的释药效果，但不可避免短暂性损伤皮肤和潜在皮肤免疫问题。因而，被动透皮释药受人关注，并在结晶储库技术(crystal reservoir technology)、凝胶基质粘附系统(gel matrix adhesive system)、生物降解聚合物载体、透皮释药凝胶、透细胞载体(Transcellular Carrier)、乳剂制备、双相系统(Biphasix System)、纳米技术应用、渗透促进剂、微球载体和喷雾透皮释药等技术上有了较大的进展，从而促进了透皮释药新产品不断上市。目前，世界透皮释药系统正以15%的年增长率发展。年增长率超过口服和吸入释药系统市场。2005年透皮释药系统市场规模为127亿美元，据预测至2010年该市场销售额将达215亿美元，2015年为315亿美元。
1 结晶储库技术
阿维发释药系统(Aveva Drug Delivery Systems)公司开发了透皮释药的结晶储库技术。它是基于药物在粘附性聚合物内呈过饱和状态，迫使部分药物结晶。因而贴片内既存在分子溶质又有固体晶型，使较小的贴片药物含量相对较高，且可持续释药。若调节结晶与溶质的比率，可获得最佳释药类型，包括缓释、突释和择时控释药物。采用此技术生产的世界上迄今唯一透皮治疗哮喘的妥洛特罗贴片，年销售额逾2亿美元。
2 凝胶基质粘附系统技术
阿维发释药系统公司率先采用革命性凝胶基质粘附系统研发了透皮释药贴片。此贴片在使用后撕去时不会损伤角质层(皮肤)，而且无论是撕去时还是再次使用时对皮肤的刺激都非常小。因而，此种透皮贴片可改善患者的顺应性，延长持续使用率，这对慢性病患者尤为重要。
3 生物降解聚合物载体技术
基诺瓦特生命科学(Kinovate Life Sciences)公司开发并在新近上市了一种生物降解聚合物载体。通过专利方法，基因可成功地与可促进核酸特异性进入细胞的聚合物结合。被内吞后，基因通过核膜释出，聚合物则通过生物降解成无毒性的小分子，最终从细胞内释出并随尿排泄。此技术可应用于大分子被动透皮释药系统，开发中的首个产品是粘附剂内含疫苗的贴片。
4 透皮释药凝胶技术
4.1 ATD透皮释药凝胶
安他瑞斯制药(Antares Pharm)公司是采用凝胶技术释药的主导者，建立了两大凝胶专利技术平台：诸如激素类强效药物的全身性释药；治疗银屑病、软组织和局部感染、处理脱发等的局部释药。该技术由含有复方渗透促进剂的水醇凝胶组成。此凝胶用于臂、肩或腹部后迅速通过皮肤被吸收。经100多例临床研究显示皮肤对本品的耐受性极好。该制剂无毒性，所用辅料均通常视为安全(GRAS)。透皮凝胶技术可控制药物释放12～24 h，极好地在时间窗控释，一日1次用药。而且该凝胶使用2～3 min后完全消失，皮肤上无残留物，无胶粘和滑腻感。
安他瑞斯制药公司已成功地开发了单一药物的透皮凝胶，如雌二醇凝胶、男性用睾酮凝胶(治疗性腺功能减退)和女性用睾酮凝胶(治疗女性障碍)。有关研究还显示，新颖的制剂还可释放复方药物，如雌二醇+醋酸炔诺酮，雌二醇+睾酮，雌二醇+左炔诺孕酮等。
4.2 环十五烷交酯透皮释药凝胶
本特利(Bentley)公司的环十五烷交酯(CPE-215)技术促进药物通过皮肤、口、鼻、阴道和眼黏膜吸收，可用其制备各种药物制剂和产品，如乳膏、软膏、凝胶、溶液剂、洗剂、喷雾剂和贴片等。CPE-215已被证明作为食品添加剂和芳香剂供人使用是安全的，目前已被美国FDA批准用作药用辅料。2002年10月，美国FDA批准首个采用CPE-215释药技术开发的1%睾酮透皮凝胶已上市，商品名：Testim。
5 透细胞载体技术
纽沃研究(Nuvo Research)公司建立首个专利技术平台：以透细胞载体通过皮肤将药物直接释至疾病部位。与其它局部用药制剂不同，该公司的透皮技术产品不依赖全身性血液循环，提供定位释药治疗而避免潜在有害化学物接触整个人体。
该公司用透细胞专利技术生产的首个产品1.5%双氯芬酸钠洗剂(商品名：Pennsaid)，用于治疗骨关节炎疼痛和僵硬。双氯芬酸钠与专利载体结合可将药物通过皮肤直接释至疼痛部位。新近的等效性研究还显示，Pennsaid的作用效能等同于每日口服最大剂量的双氯芬酸钠，而无严重的不良反应。
6 乳剂制备技术
透皮(TransDermics)公司是开发透皮释药新方法的以色列生物技术公司，正采用乳剂专利技术透皮释放各种药物分子(包括分子量较大的蛋白质)。透皮公司及其子公司对动物和人的研究显示此技术可释放多种药物(如激素、蛋白质等)，已成功地完成胰岛素透皮贴片的Ⅰ期临床研究，正在对43 例1 型糖尿病患者进行Ⅱa 期临床研究。此透皮释药系统可显著降低胰岛素用药后的低血糖的发生率并减轻其严重度，必要时可中止给药(撕去贴片即可)。
7 双相系统技术
双相系统微球释药量受制剂用于皮肤/黏膜表面后暂时性形成的细胞间“通道”的大小影响，取决于皮肤与双相系统的特殊性质。当双相系统用于皮肤，特异的双相系统组分与细胞间类脂物质混合和作用暂时性增加了细胞间区域的流动性。此外，双相系统的亲水基团与自然存在细胞间区域中心的亲水性微通道作用，进一步增加了分子间的流动性。由于双相系统的阳离子性质，微渗透载体力作用于皮肤负电荷之间，足以破碎微球，造成双相系统成分及携带的药物分子向内扩散，以控释的方式从双相系统组分中解离出游离的药物分子。
螺旋生物制药(Helix BioPharma)公司正以Biphasix释药专利技术开发干扰素α-2b外用制剂，并已进入Ⅱ期临床研究。本品用于治疗HPV感染的组织，避免注射时造成疼痛。
8 纳米技术应用
8.1 雌二醇透皮乳剂
商品名为Estrasorb的雌二醇乳剂采用胶束纳米粒技术包裹药物制成的乳剂，1 g乳剂含雌二醇半水物2.5 mg。乳剂以铝箔袋包装，含1.74 g。一日使用2袋，人体皮肤平均渗透量为每日雌二醇0.05 mg。
在一项12 wk随机安慰剂对照的临床研究中，总共200例绝经后妇女每日使用Estrasorb 3.45 g(每1g含雌二醇2.5 mg)或安慰剂。在4 wk和12 wk时，Estrasorb组解除严重血管舒缩症状的频率和严重程度在统计学上优于安慰剂(P
8.2 吲哚美辛纳米外用制剂
阿尔法阿克斯(AlphaRx)公司合作伙伴阿尔法爱普(Alpha AP)公司开发的 1%吲哚美辛纳米外用制剂(商品名：Flexogan Ultra)，用于解除疼痛、触痛、炎症(肿胀)、痛风引起的关节僵硬、关节炎和其它炎症。
本品采用阿尔法阿克斯公司的生物粘附胶体分散(bioadhesive colloidal dipersion，BCD)纳米释药专利技术制成，疗效较市售的其它吲哚美辛普通外用制剂明显更高。BCD由载有天然薄荷醇和樟脑等高度分散的油滴组成。此油滴粒径小于1 μm，是局部镇痛乳膏主导产品的1/20～1/10，可将药物直接释至疼痛处。
9 渗透促进剂
9.1 中药促进剂
一些天然产物中的萜烯类、生物碱类、内酯类等具有与化学合成促渗剂类似的促渗作用，例如薄荷醇、冰片、香芹酚、沉香醇、d-柠檬烯桉叶油、松节油、冬青油、薄荷素油、当归挥发油和小豆蔻丙酮提取物等。日本关谷幸治从川芎提取物中分离到5种苯酞类化合物，其中脂溶性化合物丁烯基内酯渗透促进作用最强。中国台湾方嘉佑教授从辛夷 (Magnolia fargesii) 及九层塔 (Ocimun basilicum) 中抽取的精油成分也可促进药物透皮吸收。
9.2 化学合成促进剂
像氮酮(Azone)、DMSO、醇、脂肪酸和萜烯类通过重排或“流动化(fluiding)”角质层的脂质结构来增加药物的渗透性。
10 微球载体
10.1 脂质体
Mezei等早在1980年就报道过，曲安奈德脂质体洗剂皮肤释药是含相同浓度该药乳膏的4～5倍。最近研究注重释放诸如干扰素等大分子药物、基因和皮肤接种疫苗。
10.2 传递体(transfersomes)
传递体是由磷脂组成的微球，在脂质体的磷脂成分中加入诸如胆酸钠等表面活性剂(10%～25%)，含乙醇3%～10%。此表面活性剂作为“边缘激活剂(edge activator)”，使传递体具有超变形能力，它给大分子药物透皮给药带来了光明的前景。通常，传递体粒径(90～500 nm)较脂质体小，可穿过孔径为其自身1/10～1/5的小孔，透过速率和透过量几乎可与比其小得多的水分子相媲美。载药传递体的皮肤透过率高达50%～80%，不仅能穿透皮肤，而且进入血液后可直达靶器官或靶组织。
动物试验表明，氢化可的松传递体的最小有效剂量为2～3 μg/cm2，而该药乳剂或洗剂至少需要10 μg/cm2。以传递体释放氢化可的松可延长抑制药物诱导的水肿几乎是乳剂或洗剂的2倍(使用后可维持24 h)。地塞米松传递体释入鼠皮的有效剂量仅需该药乳剂或洗剂的1/10。
皮质甾体激素(氢化可的松、地塞米松、曲安西龙)，非甾体消炎药(双氯芬酸)和蛋白质类药物(降钙素、胰岛素、血清白蛋白)传递体体内研究结果显示其“灵巧载体”的主要优点：载药靶向进入皮肤(>99.9%)，改善局部/全身性药物浓度比(10倍以上)并可非侵入性地高效释放大分子药物。
胰岛素传递体透皮释药的药物动力学与药代动力学可与胰岛素皮下注射给药相媲美。胰岛素传递体透皮释药的疗效不受先前是否接受过治疗的影响，在正常接受胰岛素加强治疗的患者或皮下滴注胰岛素注射液的患者身上也获得相似的结果。
对11例健康志愿者进行双盲单剂安慰剂对照临床研究显示，干扰素α-2b传递体制剂透皮给药，受试者耐受性非常好且具有生物活性。
10.3 醇质体(ethosomes)
醇质体是可促进药物渗入深部组织和全身性血液循环的高含醇脂质体。据推测，醇赋予醇质体较强的流动性，因而此柔软、有展性的醇质体易穿越过角质层双层脂质。醇质体可包封和透皮释放诸如大麻素、睾酮和米诺地尔等高亲脂性药物和诸如普萘洛尔和苯海素等阳离子药物。双盲双臂随机临床研究显示，阿昔洛韦醇质体制剂显著改善所有评价参数。初步研究揭示，胰岛素等采用醇质体载体可增加这些药物的释放量。
Godin B等研究证明，醇质体是红霉素定位皮肤深层释药的有效载体，以便根除葡萄球菌感染。Ainbinder D等通过研究指出，醇质体制剂可增加睾酮的全身性吸收，还可用于设计研发新产品以克服目前睾酮替代疗法的不足。
国内采用注入法制备炔雌醇醇质体，再以卡波姆制成凝胶。研究表明，炔雌醇醇质体凝胶的透皮渗透速率是其水溶液的9.97倍，是体积分数为30%乙醇溶液的1.69倍，是凝胶制剂(含醇量30%)的1.45倍，醇质体还增加药物在皮肤内的滞留量。
11 定量透皮喷雾释药技术
11.1 定量透皮喷雾(metered dose transdermal spray，MDTS)释药技术
澳大利亚阿科鲁克斯(Acrux)公司透皮释药技术平台由3部分组成：MDTS释药专利技术制成的喷雾器，使用简便，含量准确，剂量调节灵活；无贴片的贴片型储存，在皮内形成不可见的储库；ACROSS增透剂，可让药物快速通过皮肤。
阿科鲁克斯公司技术产品与透皮凝胶和透皮贴片比较见表1，该公司正在开发的其它产品见表2。
阿科鲁克斯公司在Ⅲ期临床研究中确定了雌二醇MDTS (商品名：Evamist)治疗绝经妇女热潮红的安全性和有效性。此研究对457例绝经妇女进行了为期12 wk的临床研究，按美国FDA的特殊方案(SPA)评估，结果显示，减少热潮红发病率78%。所试3种剂量的Evamist减少中度至严重热潮红的发生率与减轻严重度在统计学上均较安慰剂显著。重要的是，应用部位的刺激性
阿科鲁克斯公司与人口委员会(Population Council)合作开发奈斯托酮(Nestorone，合成孕激素)MDTS制剂，Ⅰ期临床研究显示一日1次用药，可提供奈斯托酮有效避孕血浓度。2006年下半年，本品进行Ⅱ期临床研究用以证明奈斯托酮 MDTS控制排卵作用。本品喷雾后在皮肤上快速干燥，无刺激性，使用后不留痕迹。
11.2 透皮释药系统技术
美国透皮技术(TransDermal Technologies)公司开发了以TDS专利技术直接透皮释放药物溶液或半固体，不需贴片。该公司已对胱胺、吗啡、睾酮、布洛芬、对乙酰氨基芬、羟嗪、阿昔洛韦和α黑素细胞刺激激素TDS进行了一些临床前的药动学研究，利多卡因TDS已进入Ⅱa期临床研究，睾酮TDS已完成上市申请。
(收稿日期：2007-07-10)